2019年，诺贝尔生理学或医学奖授予三位科学家，美国哈佛医学院分子生物学家凯林（William Kaelin Jr），英国牛津大学分子生物学家拉特克利夫爵士（Sir Peter John Ratcliffe）和美国约翰霍普金斯大学遗传学家西门扎（Gregg L. Semenza），以表彰他们在“氧感知和适应性”方面的奠基性贡献。

氧有啥作用？

故事要追溯到十八世纪七十年代。

英国化学家普里斯特利、瑞典化学家舍勒和法国化学家拉瓦锡几乎同时发现氧，特别是拉瓦锡还阐述了氧的重要性，提出燃烧本质是物质与氧反应，并认为机体吸收的营养物质（如葡萄糖、脂肪酸等）在体内的利用与燃烧在本质上类似，该过程称为生物燃烧或生物氧化，其主要价值在于提供能量。

生命不息，能量不止，因此氧的重要性显而易见。大家可以想象，汽车没有能量无法行走，生命缺乏能量无法存活。

机体缺氧了怎么办？

氧的重要性意味着生命无法完全离开氧，但机体也有不如意之时，特殊情况下如高原和短时期窒息等会面临氧供应不足（低氧）状况，怎么办？

二十世纪六十年代，科学家发现低氧时机体内红细胞数量会增加，而红细胞作用是携带和运输氧，因此缓解机体缺氧。

低氧为啥导致红细胞会增多呢？

进一步研究发现，这是源于低氧可增加促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）含量。

现在问题简单了，那就是低氧是如何增加EPO含量的。90年代初，西门扎开始研究这一问题。

西门扎是儿科学和医学遗传学出身，最初研究地中海贫血，无意间接触到EPO，从而从根本上改变了研究方向。

1992年，西门扎和学生发现EPO基因调控区存在一段保守DNA序列，将这段序列连接到低氧无关基因，结果发现这些基因在低氧下表达也迅速增加，说明这段序列对低氧基因表达至关重要。

西门扎推测理论上还存在特异转录因子，这些因子与这段序列结合才会增加低氧基因表达。

西门扎从低氧处理细胞中分离到一种蛋白质，该蛋白质确实可与保守DNA序列特异结合；该蛋白质低氧时稳定，常氧时消失，从而命名低氧诱导因子1（HIF-1）。

HIF-1有两部分组成，HIF-1α和HIF-1β，而只有HIF-1α蛋白受氧调控， HIF-1β与氧无关。

西门扎随后发现，机体大部分组织都存在HIF-1α蛋白，而EPO只在肾脏和肝脏表达，推测HIF-1作用应不局限于EPO调节，随后发现血管内皮生长因子（VEGF）、葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）等的表达也受HIF-1调控。

西门扎的工作证明低氧可稳定HIF，HIF进一步增加低氧基因表达增加机应性。

现在问题聚焦在，HIF-1α为何低氧时稳定？

一种控制HIF-1生死的因子

1904年，德国眼科医生冯•希佩尔（Eugen von Hippel）发现一种眼血管瘤。

1927年，瑞典病理学家林道（Arvid Vilhelm Lindau）独立发现一种小脑和脊髓血管瘤，后来发现其实是同种疾病，统一命名冯•希佩尔-林道疾病 [von Hippel-Lindau (VHL) disease] 。

VHL是一种遗传病，患者发生血管瘤、血管母细胞瘤和肾癌等几率增加，体内存在大量VEGF和EPO，预示VHL与低氧有一定关联。

凯林最初理想是成为一名临床医生，最终却走上科研道路，他想知道为何VHL突变会增加肾癌风险。

1996年，凯林与同事比较VHL突变细胞和VHL正常细胞，意外发现前者即使氧含量正常也会诱导如VEGF等低氧基因大量表达；当纠正VHL突变后这种现象消失。

原来，VHL突变造成正常情况不应存在的HIF-1α保留下来，说明VHL是一种控制HIF-1α生死的蛋白，问题是VHL如何调控HIF-1α生死？

80年代末，拉特克利夫也开始关注EPO表达。他专业是肾脏生理，研究动力来自想弄懂肾脏对氧异常敏感原因。

在HIF-1α和VHL先后发现之后，拉特克利夫对二者之间的关系产生浓厚兴趣，最终发现VHL蛋白是一种泛素连接酶，可为HIF-1α添加泛素。

而泛素被称为“死亡标签”（2004年），因此添加了泛素的HIF-1α就会被降解；VHL突变后丧失这种能力，从而HIF-1α正常情况下也保留了下来。

机体如何氧感知

上面的故事说明低氧环境下HIF-1α的稳定性关键。问题是，还没有真正意义上出现氧的身影。

那么氧究竟是如何影响HIF-1α稳定性的呢？

2001年，凯林和拉特克利夫两个小组同时发现氧参与HIF-1α稳定性的机制。

原来存在一类酶，它们可在氧参与情况下将HIF-1α进行羟基化修饰，羟基化的HIF-1α被VHL进一步泛素化修饰，最终被降解。

至此，机体氧感知和低氧适应的框架被基本确定（如下图）：

氧充足时，HIF-α会被羟基化修饰，随后被VHL泛素化而降解，无法诱导低氧基因表达（这部分工作主要由凯林和拉特克利夫完成）；低氧时，HIF-α不会被降解，从而促进低氧靶基因表达，增加细胞适应性（这部分工作主要由西门扎完成）。

氧感知和低氧适应机制及三位科学家贡献

研究意义

首先，本年度诺贝尔生理学或医学奖以基础为主。

这项研究开创了一个全新研究领域，解释了机体在氧不足环境下的适应机制，包括低氧促进红细胞生成增多、耗氧量降低等代偿性效应以减少氧不足造成的机体损伤。

低氧对一些组织的氧化损伤和炎症具有保护作用，如冠状动脉疾病、外周动脉疾病、伤口愈合、器官移植排斥和结肠炎等；而过度低氧也可导致机体损伤，包括遗传性红细胞增多症、慢性缺血性心肌病和阻塞性睡眠呼吸暂停等，特别是大多数固体肿瘤都存在低氧信号通路异常活化现象，并与患者预后负相关。

低氧信号通路关键分子还成为疾病治疗重要靶点，从而为疾病治疗提供新策略。PHD抑制剂可有效稳定HIF-α蛋白稳定性，增加低氧适应，可应用于治疗贫血、缺氧引起的组织损伤等。

抑制低氧信号通路则在癌症治疗方面显示出巨大价值。

以肾癌为例，肾癌是低氧效应最明显肿瘤，VHL突变在肾癌中发生比例最高（达70%左右，其他肿瘤比例较低甚至缺乏），最早开发的VEGF抑制剂——贝伐单抗作用机制在于抑制血管形成以减降低癌细胞营养供应，而最近开发的特异性HIF-2α拮抗剂PT2399则在细胞、动物和临床前实验中显示出较好的治疗效果。

3位科学家西门扎、凯林和拉特克利夫分别于2010年分享加拿大的盖尔德纳国际奖、2016年分享拉斯克基础医学奖。

这两项奖均有“诺贝尔预测奖”之称，因此分享诺贝尔生理学或医学奖自是预料之中。

笔者于2018年的文章中已预测他们三人会分享诺贝尔奖，但估计会晚几年，因此今年颁奖算有点小意外吧。

注：部分内容已发表于《科学》杂志（郭晓强.氧感知和低氧信号:跨越半个世纪的发现历程.科学,2018,70(4):48-51）

相关专题：2019年诺贝尔奖
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