生物医学已经进入到一个膨胀的时代，新的技术手段不断涌现，传统的生物学已经延伸出数以万计的学科领域，早在一个世纪前，西方科学的开创性工作依然在指导当今的研究，或者说他们的科学思维依然在继续。只可惜，大多数scientists核心的思维方法没有学会，追星思想倒是不少。前几天看国家资助的自然科学基金肝炎项目，microRNA，Th17等当前国际上热点的课题中占了很多。为什么？时髦啊，有创意吗？

最有意义的研究工作，不是建立在追求时髦的基础上，而是建立在假说和实验的基础之上，用实验去说明真实情况。可惜医生缺乏很好的科学培训，我们侧重临床培养，内科医生病例讨论的时候可以更清楚的看出来我们缺乏科学思维。我们往往把患者的病理生理能描述的很生动，能说出一大堆鉴别诊断和相关的知识，然而却缺乏寻找相关证据的能力和要求，把对疾病的解释建立在推理的基础之上。医学，如果仅仅建立在推理和逻辑的基础之上，就形成类似于中医的医学理论，而西方的实验和用事实说话，与之相比毫无疑问更有说服力。临床医学研究需要摆脱理性的推理，而用实验说话。将理性的推理，转化为事实的推断，个人认为是目前临床研究的核心依然没有变，Claude Bernard提倡的experimental medicine思维依然是目前临床医学科学发展的核心。

几天前读一本书，20世纪免疫学上具有里程碑意义的研究。当人类对巨噬细胞吞噬细菌功能一无所知的时候，当巴斯德创立的体液免疫已经主导生物学研究的时候，德国的科学家用简单而复杂的实验说明血细胞中存在破坏细菌的细胞，而不能完全消灭细菌，巨噬细胞的功能在接下来的研究中被确定。更有意思的是血型的发现，在A、B、O血型发现之前，科学家已经发现存在血细胞凝集反应，而他们用红细胞异凝实验来看是否发生感染。直到Landsteiner用实验室11个人血细胞和不同人的血清进行结合试验，观察不同人之间红细胞和血清的相互作用，推断了人群中存在四种血型，并因此研究获得诺贝尔医学奖。

现在的诺贝尔医学奖已经进入一个与时代共进的阶段，可能在100年后，人们会像我们谈笑100年前的医学科学家一样，原来这么简单就能搞定了。开创性的工作，就是在一片混乱中提出直接的、可以被重复的证据。病毒培养，这门简单而又复杂，历史悠久而又依然生命力健在的实验技术，去年的诺奖再一次将奖项颁给了病毒研究的科学家，在HIV和HPV中做出突出工作的人物。

病毒方面的全球第一大疾病，乙型肝炎病毒，依然在懵懂之中，等待着悬而未决的科学探索。从Danes颗粒的发现至今已有40多年的历史，目前对于乙肝的研究也可以说达到了一种铺天盖地的程度，也许很多的研究工作还在继续，回顾一下乙肝研究中的里程碑，从Dane颗粒的发现到HBV-DNA序列的解析，从病毒毒性学说到免疫介导的肝脏损害学说，乙肝疫苗的研制成功，乙肝HBV-DNA检测，干扰素应用于临床治疗乙肝，随后出现了以拉米夫叮、阿德福韦和恩替卡韦为代表的核苷酸类似物。尽管核苷类似物治疗乙肝取得一定的效果，但是对于乙肝的认识还不足以让我们根治乙肝。病毒这个世界上最小的生命体，以旺盛的生命力给人类带来最大的挑战。乙肝发表的文章很多，但是没有那一篇可以达到一种新的科学高度，大多数的研究都是在找树枝，而不是在找树干，找树根。连根拔起的魄力在哪里？

乙肝的研究为什么远远落后于丙肝，这需要什么，丙肝有几个非常出色的研究工具，HCVpp，HCVcc，有细胞感染模型，细胞培养中的病毒具有感染能力，然而直到今天乙肝没有很好的细胞模型，全世界都在急，没有细胞模型很多细胞生物学的功能研究没法继续，病毒进入细胞的关键受体蛋白依然未知；病毒无法感染体外培养的原代肝细胞，其原因在哪里？谁能建立乙肝感染的细胞模型，这将是一个极具突破性的研究。暴发型肝炎中可能会有这样的病毒颗粒，他们存在与病毒的什么结构之中，还是需要不同的协同因子，谁能知道啊。培养出具有直接感染原代肝细胞或者肝细胞系的乙肝病原体对推动乙肝的研究将起关键性的作用。差点忘了，在鼠人肝模型中，存在病毒感染原代肝细胞的证据，说明在老鼠体内病毒能够感染鼠肝中的人肝细胞，这个模型发表在Nature Medicine，但是这种老鼠本身是SCID的老鼠，这是为了不发生免疫排斥设计的。但是即使这样，这个模型的成本很高，操作起来也比较复杂，很难推广，但是其研究的成功表明在特定的环境下，HBV能够感染原代人类肝细胞，如果是协同因子辅助HBV进入肝细胞的话，那么在老鼠肝脏环境中必定存在协同乙肝病毒进入人肝细胞的同类结构蛋白，否则如何解释体外环境下乙肝病毒无法感染人原代肝细胞呢。

尽管乙肝病毒的生物学功能研究，包括病毒进入，进入细胞之后的（吞噬体还是溶酶体）脱壳，跨核膜，cccDNA在核内发挥作用的关键作用酶。没有很好的动物模型，对于乙肝的免疫反应归根结底的原因在哪里，HBV特异性介导的CD8＋ T细胞介导非杀细胞作用吗？这个已经主导乙肝研究达20年之久的基本原则，是不是正确的，如果正确的，那么核苷类药物的抗病毒机制又如何解释，我们能相信核苷类药物能提高CD8＋ T细胞介导非杀细胞清楚HBV作用吗？Chisari的老鼠在不久的将来极有可能被证明是artifact。