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重拾《后现代无厘头研究》话题:小动物遗传筛选自动化研究 精选

已有 5302 次阅读 2012-6-17 23:29 |个人分类:分子遗传|系统分类:科研笔记| 筛选, 遗传, 自动化

今天早上起来看到曹聪老师的Google和硅谷、美国创新的未来》,又感慨了一番。第一点是公司的知识创新地位在迅速攀升,除了这些已有的成功的公司,在学术界搞出一些名堂的人物也纷纷在搞自己的公司。这种创新型的公司文化可能会慢慢瓦解和收编传统的、政府领导的教育和科研,直到形成一种新的平衡态为止。第二点是智能自动化已经向我们走来。这可能会给很多传统产业带来不小的打击。

智能自动化对我来说可以很远,也可以很近。远是因为我不懂智能自动化的细节,近是因为我现在就渴望着智能自动化能解决我眼前的问题。

科学网的几位小年轻曾经倡议过成立科学网大学,我觉得精神可嘉,就严重地支持了一把,抛出了《科学网大学后现代无厘头》专业的说法,并进行了第一次全球性招聘会。此后,还提出了一个实质性的科研话题实验自动化研习班》。此话题引起了有自动化背景的刘洋高度关注。可惜由于诸多原因,没能把这个课题作实质性的推进。今天就简略地谈谈这个课题的背景以及意义,看看大家有何想法。

果蝇(以及其他小动物,例如线虫、扁虫等)的“诱变遗传筛选”的目的和做法都很直接:用药物随机地诱导动物的基因突变,得到突变体;观察到突变体的有意思的表型以后,保存感兴趣的突变体,克隆导致突变的基因。这是发现和研究基因新功能的基础,是至关重要的一环。

除了这种“随机诱变-克隆基因”的筛选模式,还有别的方法来研究一个基因的活体功能。例如有目的地敲除某个基因,也可以用RNAi的方法降低某些基因的表达量。但它们都有一些缺点:基因敲除速度慢,而且目的性太强,做了一年实验以后,发现基因敲除后动物一切正常,那还是挺打击积极性的;RNAi降低基因的表达量的程度因基因而异,而且还会非特异性地扰动别的生物学过程, 所以只能作为一种粗略的筛查,一个基因的活体功能最终还是要基于突变体的分析。

另外,诱变遗传筛选可以找到同一个基因的不同突变体,例如让基因不能编码蛋白、编码缺失了一段的蛋白或者编码单个氨基酸突变的蛋白。这些信息很可能对蛋白质的结构-功能分析提供很有意义的帮助。这一点是基因敲除和RNAi难以做到的。此外,单基因的遗传学已经不能满足要求,我们需要明白两个或以上基因突变后能否产生一些协同作用,也就是说,各个基因突变没啥影响,但把它们加起来,将会产生很强的作用。这些研究结果可能会对药物研发有很重要的参考价值。而诱导遗传筛选在发现多基因联合作用上很有优势,只要设计出合适的筛选模型,就可以找到相互作用的基因。

诱变遗传筛选可以得到有表型的基因突变,但其速度也很慢,甚至比基因敲除还慢。我们再来总结一下诱变遗传学筛选的步骤:

 

这四步,每一步都耗时间耗体力。在2000年以前,果蝇基因组不完整,最后一步需要耗费大量的时间。即使有了果蝇基因组,最后两步加起来还是要耗费很多时间,因为通常在这些被定位的区域会有几十个基因,而且突变不一定发生在基因的编码区。

第三、第四步的瓶颈在最近有被突破的希望,而带来这种希望的是新一代的测序技术(next generation sequencing)。这些新的测序技术把DNA测序的效率大大提高而成本大大降低,所以我们可以直接测果蝇突变体的序列,把它们与未诱导突变的果蝇进行比较。

当然,用药物对果蝇进行的随机诱变可以在基因组里产生多个突变,如果我们只比较一个突变体与野生型的序列,可能会得到好几个候选基因,不知道是哪一个导致突变表型的。这个问题有一个比较简单的解决办法,那就是把有相似表型的果蝇突变体进行杂交,看看这些果蝇是否含有相同的突变。如果是的话,把这些突变体的序列放在一起比较,就可以知道突变基因了。如下图:

 

测序和序列分析的自动化比较容易实现,所以果蝇诱变遗传筛选的第三第四步应该不是问题,那瓶颈就回到了第一第二步上:如何实现从果蝇交配到细节表现观察的自动化,让科研人员从体力劳动中解放出来。



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