增压的“自然杀伤”细胞可能是一种强大的癌症新武器

据美国斯坦福医学(Stanford Medicine)2026年8月25日提供的消息(Stanford Medicine. "Supercharged “natural killer” cells could be a powerful new cancer weapon." ScienceDaily, 25 August 2026. www.sciencedaily.com/releases/2026/08/260824065546.htm)，科学家们已经使自然杀伤细胞能够穿透实体瘤，这给癌症治疗带来了希望。研究人员发现了一种增强自然杀伤细胞的方法，这种强大的免疫细胞可以攻击癌症，这样它们就可以穿透实体瘤并在体内继续战斗。在小鼠中，这些专门制备的组织驻留细胞减缓了几种肿瘤的生长，包括黑色素瘤和头颈部癌症，与抗体药物西妥昔单抗(cetuximab)配对时效果更好。

利用免疫系统的细胞疗法已经改变了一些血液和淋巴系统癌症的治疗方法。然而，实体瘤仍然更难治疗，因为它们更难被免疫细胞进入，并且可以释放信号削弱附近的免疫防御。

斯坦福医学院(Stanford Medicine)和合作机构的研究人员现在已经制定了一项旨在克服这些障碍的策略。他们的方法将自然杀伤细胞（一种以快速攻击异常细胞而闻名的免疫细胞）转化为一种特殊的组织驻留形式，可以进入实体瘤并摧毁癌症细胞。

斯坦福医学院Edward C.和Amy H.Sewall教授及其合作者的研究结果已经在《 科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志发表——Nina B. Horowitz, Imran A. Mohammad, June Ho Shin, John W. Hickey, Peter Chockley, Gail Snyder, Chen Chen, Keene Lee, Krishna Sharma, Quan Tran, Anahita Nejatfard, Sainiteesh Maddineni, Vasu Divi, Catherine A. Blish, Garry P. Nolan, Jennifer A. Foltz, John B. Sunwoo. CD39 CD49a CD103 cytotoxic tissue-resident natural killer cells infiltrate and control solid epithelial tumor growth in mice. Science Translational Medicine, 2026; 18 (848) DOI: 10.1126/scitranslmed.adw5567. http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.adw5567

该研究的共同主要作者是Nina Horowitz博士，她曾是耳鼻咽喉科的博士生；Imran Mohammad，博士，Sunwoo实验室的博士后研究员；以及孙吴实验室的高级科学家June Ho Shin博士。

自然杀伤细胞显示出对抗实体瘤的希望

该团队在小鼠身上测试了实验疗法，发现经修饰的自然杀伤细胞减缓了几种实体瘤的生长。当细胞与抗体治疗配对时，这种效果变得更强，抗体治疗有助于引导自然杀伤细胞流向癌症细胞。

自然杀伤细胞也可能提供重要的实用优势。当它们从一个人转移到另一个人时，通常不会引发免疫反应。目前大多数免疫细胞疗法必须由患者自己的细胞单独制造，但基于这些修饰的自然杀伤细胞的治疗方法可能会大批量生产，冷冻并提供给许多患者。

“这几乎是一种现成的药物，”Sunwoo说。“它可以使细胞疗法更容易被更广泛的患者所接受。”

为什么组织驻留免疫细胞很重要

自然杀伤细胞于20世纪70年代首次被发现。它们的名字来源于它们能够快速识别和摧毁异常细胞，包括癌症细胞和被病毒感染的细胞。与其他白细胞（如B细胞和T细胞）不同，自然杀伤细胞不需要事先遇到特定的目标，使其能够快速反应。

从历史上看，免疫学的大部分内容都集中在血液中循环的免疫细胞上，包括B细胞、T细胞和自然杀伤细胞。这些细胞在体内四处移动，寻找感染和疾病。然而，有些最终会定居在组织内，并承担适合其局部环境的功能。

“长期以来，人类免疫学和疾病的研究主要集中在血液免疫细胞上，”Sunwoo说。“随着工具和生物信息学的进步，我们现在开始更多地研究组织中发生的事情。对于大多数免疫细胞来说，组织是起作用的地方。”

组织驻留的自然杀伤细胞存在于皮肤、粘膜、肺和肝脏等部位。科学家们一直在努力弄清楚他们到底在做什么，因为之前的研究产生了相互矛盾的结果。一些人认为这些细胞是相对较弱的杀手，甚至可以抑制免疫活性，而另一些人则发现它们在破坏靶细胞方面非常有效。

“它们可能会根据微环境和组织中的某些线索采取不同的功能，并分化为某种亚群，”Sunwoo说。

在某些情况下，免疫抑制组织驻留的自然杀伤细胞是有益的。例如，在怀孕早期，子宫内膜中的这些细胞有助于防止免疫系统攻击胎儿细胞并支持胎盘生长。然而，癌症治疗需要更具攻击性的类型。

找到正确的细胞配方

有证据表明，存在两种不同形式的组织驻留自然杀伤细胞，但研究人员并没有完全了解它们是如何发展的，也没有完全了解为什么它们的行为如此不同。

为了进行调查，Sunwoo的团队从人类献血者中分离出循环的自然杀伤细胞，并将其暴露于不同的细胞信号组合中。

一个重要的成分是转化生长因子β(transforming growth factor beta简称TGF-β)。这种信号蛋白由许多细胞类型产生，包括肿瘤细胞，并在决定细胞如何发育方面发挥作用。然而，研究人员发现，信号的数量和持续时间至关重要。

Sunwoo说：“这是一种金发姑娘式的事情，如果你给足够的TGF-β信号，那么自然杀伤细胞就会成为对恶性细胞具有强烈毒性活性的组织驻留细胞。如果你给太多的TGF-β，它们仍然是组织驻留细胞，但它们受到抑制，功能失调，不会杀死。你需要以正确的数量和正确的方式将其呈现给自然杀伤细胞。”

实验表明，TGF-β是将自然杀伤细胞转化为组织驻留形式所必需的。但长时间暴露会产生效果不佳的细胞。

另一种方法效果更好。研究人员短暂地将自然杀伤细胞暴露于短命的人类上皮肿瘤细胞中，这些细胞提供了暂时的活性TGF-β爆发。这产生了具有强烈肿瘤杀伤活性的组织驻留自然杀伤细胞。

与上皮肿瘤细胞的直接身体接触也是必不可少的。仅仅将细胞放置在附近是不够的，这表明还涉及额外的激活信号。

“这两种组织驻留的自然杀伤细胞群看起来非常相似，它们有一些相同的要求，但它们的功能似乎在光谱的两端，”Sunwoo说。

是什么让最强的杀伤细胞与众不同

然后，该团队详细比较了两种类型的组织驻留自然杀伤细胞。

这两种类型都显示了表面蛋白CD49a和CD103。然而，只有高效的抑癌细胞表达CD39。

更强的细胞也含有更多杀死靶标所需的分子机制。这包括穿孔素(perforin)，一种在靶细胞中产生孔的蛋白质，以及颗粒酶A(granzyme A)，一种通过这些开口递送的有毒分子。

减缓小鼠肿瘤生长

一旦研究人员建立了一种可靠的方法来产生更具攻击性的自然杀伤细胞，他们就测试了这些细胞进入肿瘤的能力。

在实验室实验中，经修饰的细胞成功地渗透到培养皿中生长的肿瘤类器官中。当注射到小鼠体内时，它们在几天和几周内减缓了几种实体瘤的生长。这些包括源自人类黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌的肿瘤。

当修饰的自然杀伤细胞与西妥昔单抗（一种单克隆抗体，有助于标记某些癌症细胞进行免疫攻击）结合时，出现了最强烈的结果。

西妥昔单抗被批准用于治疗转移性癌症和晚期头颈部鳞状细胞癌，尽管Sunwoo指出，单独使用西妥昔单抗效果不是特别好。

单剂量联合治疗在一个月内比单独使用任何一种治疗更有效地抑制了小鼠的肿瘤生长。研究人员也没有观察到明显的不良反应。

“即使在第30天，当其他小鼠生病时，接受组合的小鼠似乎也很健康，”Sunwoo说，尽管他警告不要从小鼠到人类进行过多推断，并补充道，“这只是概念证明。”

迈向现成的细胞疗法

Sunwoo和他的同事们现在正在准备一项I期临床试验，以测试晚期鳞状细胞癌患者的联合治疗。该试验可能在年底前开始，等待美国食品和药物管理局的批准。

Sunwoo还开发并申请了一种生产和扩增大量修饰细胞的方法，技术上称为细胞毒性组织驻留自然杀伤细胞(cytotoxic tissue-resident natural killer cells)。

根据研究人员的说法，从单个供体收集的自然杀伤细胞可以在大约两周内产生大约20个治疗剂量。

“它们将被冷冻保存，所以我们可以制作一堆剂量，并给不同的患者服用，”Sunwoo说。“不会有任何延误。”

俄亥俄州立大学和华盛顿大学医学院的研究人员为这项工作做出了贡献。

该研究获得了美国国立卫生研究院{National Institutes of Health (grants R35DE030054, K22CA282364 and R25DC020174)}、吴大春自然杀伤细胞免疫治疗研究基金(Tai Tsun Wu Research Fund for Natural Killer Cell Immunotherapy)和斯坦福大学生物X研究金(Stanford Bio-X Fellowship)的资助。

上述介绍仅供参考。欲了解更多信息敬请注意浏览原文或相关报道(https://med.stanford.edu/news/all-news/2026/06/natural-killer-cells-tumors.html)。

支持单位：