一个隐藏的阿尔茨海默氏症临界点可能决定谁会患痴呆症

据佛兰德斯生物技术研究所(Vlaams Instituut voor Biotechnologie简称VIB)2026年7月26日报道(Vlaams Instituut voor Biotechnologie. "A hidden Alzheimer’s tipping point may decide who gets dementia." ScienceDaily, 26 July 2026. www.sciencedaily.com/releases/2026/07/260726015257.htm)，科学家们已经确定了一个可能的临界点，有助于确定阿尔茨海默氏症相关的大脑变化是否会导致痴呆症。关键可能在于大脑的免疫细胞如何对斑块和tau作出反应，为旨在延长认知弹性的治疗提供了一个有前景的新靶点。研究结果表明，大脑的免疫细胞可能是为什么有些人尽管患有阿尔茨海默氏症，但仍能抵抗痴呆症的关键。

来自VIB、KU Leuven、UK-DRI和Muna Therapeutics的研究人员，在ERC的资助下，发现了一个重大的生物学转变，这可能有助于确定阿尔茨海默病(Alzheimer's disease简称AD)在大脑中的变化是否最终导致痴呆症。

该团队使用来自有和没有认知能力下降的老年人的捐赠脑组织，以及来自认知健康的百岁老人的样本，发现了与此疾病进展和抵抗力相关的不同细胞程序和免疫细胞状态。相关研究结果已经在《自然医学》杂志发表——Ashley Lu, Wei-Ting Chen, Maria Dalby, Diego Sainz Garcia, Marisa Vanheusden, Luuk E. de Vries, Veerle van Lieshout, Araks Martirosyan, Katleen Craessaerts, Sebastiaan Moonen, Magdalena Zielonka, Iordana Chrysidou, Anke Misbaer, Leen Wolfs, Benjamin Pavie, Dick Swaab, Dietmar Rudolf Thal, Inge Huitinga, Annemieke Rozemuller, Susan Karijn Rohde, Marc Hulsman, Henne Holstege, Rita Balice-Gordon, Niels Plath, Mark Fiers, Bart De Strooper. Human microglial transitions at the Aβ–tau inflection point associate with divergent pathways to dementia and resilience. Nature Medicine, 2026; 32 (6): 2047 DOI: 10.1038/s41591-026-04393-8. http://dx.doi.org/10.1038/s41591-026-04393-8

此研究结果指出，小胶质细胞（大脑中驻留的免疫细胞）的变化是未来阿尔茨海默氏症治疗的一个潜在重要焦点。

“与许多合作伙伴一起，这是一段令人兴奋的旅程。这项研究完全基于人类供体材料，为AD进展为痴呆症的一种恢复机制提供了见解，”ERC受让人、该研究的共同高级作者之一、VIB-KU鲁汶神经科学中心(Center for Neuroscience, KU Leuven)的Bart De Strooper教授说。

为什么阿尔茨海默氏症的病理学并不总是导致痴呆症

阿尔茨海默病影响全球5500多万人。它通常与大脑中淀粉样β斑块和tau蛋白缠结的积聚有关。然而，这些生物体征并不总是与一个人的精神状况相匹配。

有些人积累了大量的斑块和缠结，但仍然保持认知健康。这导致科学家们更密切地关注脑细胞如何对这些异常蛋白质做出反应，而不是简单地测量存在多少病理。

小胶质细胞似乎特别重要。这些免疫细胞有助于监测和保护大脑，但随着阿尔茨海默氏症的进展，它们的行为会发生巨大变化。通过了解这些变化，研究人员可能能够解释为什么有些人仍然具有弹性，并找到防止认知能力下降的新方法。

新的发现表明，人们可以通过多种生物途径抵抗阿尔茨海默氏症相关的损伤。通过比较痴呆症患者、非痴呆症患者和认知健康的百岁老人（100岁以上的人）的脑组织，研究人员确定了与保护免受疾病影响相关的不同小胶质细胞反应。

“更好地了解大脑如何抵抗此疾病将为预防神经退行性疾病和痴呆症的治疗提供新的途径，”该研究的共同资深作者Mark Fiers教授（VIB-KU Leuven）补充道。

绘制阿尔茨海默氏症的关键转变图

为了研究弹性是如何发展的，该团队结合了两种在单个细胞水平上检查组织的先进方法（空间转录组学和单细胞测序）。

这些技术使研究人员能够识别出六个不同的组织结构域，这些结构域似乎代表了阿尔茨海默氏症进展的不同阶段。一个特别重要的转变将淀粉样β斑块主导的区域与tau病理和神经退行性疾病相关的区域分开。

这种转变伴随着小胶质细胞行为的重大变化。在疾病过程的早期阶段，小胶质细胞进入与淀粉样斑块相关的炎症状态。在后期，他们进入了与tau病理同时出现的不同抗原呈递状态。

抗原呈递是免疫细胞显示分子物质以帮助协调免疫反应的过程。在这种情况下，这一变化可能标志着一个生物学转折点，有助于确定阿尔茨海默氏症的病理是否会继续向脑细胞损伤和痴呆发展。

阿尔茨海默氏症恢复力的两条生物学途径

研究人员还发现，每个人的韧性看起来并不一样。

患有淀粉样斑块但未患痴呆症的八旬老人表现出早期小胶质细胞反应。然而，他们的小胶质细胞并没有进入与疾病进展相关的后期免疫状态。

百岁老人走了一条不同的道路。他们的大脑激活了后来的小胶质细胞程序，但这种反应在很大程度上与tau的积累无关。

换句话说，与某些人的神经退行性疾病相关的细胞状态似乎与其他人的破坏性影响是分开的。这表明，韧性不仅仅是避免阿尔茨海默氏症病理的问题。这也可能取决于大脑如何控制、重定向或调整其对病理的反应。

阿尔茨海默病治疗的新方向

这些结果可以支持更精确的阿尔茨海默氏症疗法的发展。未来的治疗可能旨在保留有益的早期小胶质细胞活性或影响不同小胶质细胞状态之间的过渡，而不是只关注去除淀粉样斑块。参与这些转变的分子可能成为有价值的治疗靶点。

时机也可能至关重要。在大脑达到炎症活动与tau病理、神经退行性变和认知能力下降相关的程度之前，治疗可能是最有效的。

Muna Therapeutics的CSO Niels Plath总结道：“这些发现为靶向小胶质细胞状态，特别是TREM2等途径，并扩展弹性，而不仅仅是专注于斑块清除开辟了新的机会。我们很高兴能继续这一旅程，了解小胶质细胞转变的因果作用，从而确定延缓或预防疾病进展的新治疗方法。”

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