一种常见的肠道细菌是如何引发结肠癌的

据美国约翰斯·霍普金斯医学(Johns Hopkins Medicine)2026年7月16日报道(Johns Hopkins Medicine. "Scientists finally solved how a common gut bacterium triggers colon cancer." ScienceDaily, 16 July 2026. www.sciencedaily.com/releases/2026/07/260713084910.htm)，研究人员解开了癌症相关细菌毒素如何损害结肠的一个长期谜团。毒素首先与一种名为claudin-4的受体结合，使其能够攻击细胞的保护屏障。在识别出这一弱点后，研究小组设计了一种诱饵蛋白，成功地阻断了小鼠体内的毒素。这一发现可能为预防炎症和结肠肿瘤的新疗法铺平道路。即科学家们发现了一种与癌症有关的肠道细菌是如何攻击结肠的，然后制造了一个诱饵来阻止其毒素的踪迹。

科学家们发现了一种常见肠道细菌产生的毒素是如何进入结肠细胞的，解开了一个困扰研究人员15年多的谜团。这一发现不仅解释了这种毒素是如何开始损害结肠的，而且还指出了一种可能的新方法，可以在其导致癌症之前阻断其作用。

这些发现来自一个多机构团队，该团队由约翰·霍普金斯大学基梅尔癌症中心布隆伯格-基梅尔癌症免疫治疗研究所(Johns Hopkins Kimmel Cancer Center Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy)和约翰·霍普金斯大学医学院(Johns Hopkins University School of Medicine)的研究人员领导。相关研究结果已经在《自然》(Nature)杂志发表——Maxwell T. White, Kang Wang, Hailong Zhang, Ulrich Eckhard, Karthik Hullahalli, Jason Chen, Shaoguang Wu, Abby L. Geis, Jie Zhang, Jessica Queen, F. Xavier Gomis-Ruth, Matthew K. Waldor, Min Dong, Cynthia L. Sears. A pro-carcinogenic bacterial toxin binds claudin-4 to cleave E-cadherin. Nature, 2026; 654 (8118): 504 DOI: 10.1038/s41586-026-10375-0. http://dx.doi.org/10.1038/s41586-026-10375-0

此研究表明，这种毒素被称为BFT，由 脆弱类杆菌(Bacteroides fragilis)，必须先附着在一种名为claudin-4的宿主蛋白上，然后才能损伤结肠细胞。这项研究得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health.)的部分支持。

“随着时间的推移，我们已经进行了几次尝试来识别受体，所以这是一个激动人心的时刻，”资深作者、Bloomberg~Kimmel癌症免疫疗法教授和约翰霍普金斯大学医学教授Cynthia Sears博士说。“了解细菌毒素是如何工作的，可以为相关疾病的检测和治疗打开新的途径，包括腹泻、结直肠癌癌症和血液感染。”

隐藏受体使肠道毒素进入结肠细胞

该团队的发现已经启发了一种有前景的阻断毒素的策略。研究人员开发了一种分子诱饵，成功拦截了动物模型中的BFT，防止其损伤结肠。

脆弱类杆菌在高达20%的健康人群中发现，但某些菌株会引发结肠炎症并促进肿瘤生长。Sears实验室的早期研究表明，BFT通过切割E-钙粘蛋白（一种有助于维持结肠保护屏障的蛋白质）引起慢性炎症。早些时候 《自然-医学》(Nature Medicine)研究还表明，毒素的活性驱动结肠肿瘤的形成。

一个主要问题仍未得到解答。BFT似乎没有直接与E-cadherin结合，这表明另一种分子首先帮助毒素接近其靶标。

CRISPR屏幕揭示了缺失的环节

为了识别缺失的部分，Sears实验室的医学博士/博士候选人Maxwell White与哈佛医学院Matthew Waldor的实验室合作，领导了一项全基因组CRISPR筛查工作。

研究人员系统地禁用了结肠上皮细胞中的单个基因，以确定毒素发挥作用所需的基因。一种蛋白质立即脱颖而出：claudin-4。当claudin-4被移除时，BFT不能再附着在细胞上，使E-cadherin不受伤害。

怀特(White)说：“我们花了一段时间才使检测工作正常并验证了这种方法，但一旦我们能够进行筛查，claudin-4就成为了一个明确而响亮的热门。那是一个激动人心的时刻。”

这一发现令研究人员感到惊讶。Sears说，许多科学家曾预计该受体是一种信号蛋白，如G偶联蛋白受体，但claudin-4属于另一类蛋白质。对先前研究的回顾也未能发现另一种具有相同行为的毒素。大多数蛋白酶毒素直接与它们攻击的分子结合，而不是首先附着在单独的受体上。

科学家确认毒素的分子靶点

为了验证这种相互作用，约翰·霍普金斯大学的研究人员与巴塞罗那分子生物学研究所(Molecular Biology Institute of Barcelona)的结构生物学家F.Xavier Gomis-Rüth和Ulrich Eckhard合作。

怀特和巴塞罗那团队利用生物物理技术表明，BFT和claudin-4在实验室实验中形成了一个紧密结合的一对一复合物。这提供了第一个直接的物理证据，表明毒素在损伤结肠细胞之前会附着在受体上。

然后，研究人员通过与哈佛医学院董敏(Min Dong音译)实验室的合作，在生命系统中测试了他们的发现。他们与王康(Kang Wang音译)及其同事合作，研究了毒素在小鼠模型中的表现。

分子诱饵保护小鼠免受肠道毒素的侵害

该团队创造了一种可溶性的claudin-4，通过显示毒素通常识别的受体部分来充当诱饵。BFT不是与结肠细胞结合，而是附着在诱饵蛋白上。该策略成功地保护了小鼠免受BFT诱导的结肠损伤。

怀特说：“这种方法可以与具有更好药理特性的小分子或其他生物制剂进行迭代。”该团队目前正在研究哪种类型的疗法可能最有效地阻断毒素。

问题依然存在

尽管研究人员发现了这种受体并证明它与BFT紧密结合，但一个重要的挑战仍未得到解决。他们还没有捕捉到确切的实验结构，显示毒素和claudin-4是如何结合在一起的。

目前的人工智能建模工具，包括AlphaFold，无法完全解决这种交互。

该项研究得到了Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗研究所、Janssen研究与发展(Janssen Research and Development)、英国癌症研究所(Cancer Research UK)、美国国立卫生研究院{National Institutes of Health (grant numbers R01 AI042347, R01 NS080833, R01 NS117626, R01 AI170835 and R01 AI189789)}和Howard Hughes医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)的支持。

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