突破性技术揭示了新的癌症治疗靶点

诸平

据《科技日报》（scitechdaily）网站2026年5月6日报道，美国罗克费勒大学（Rockefeller University）的研究人员最近的研究结果显示，突破性技术揭示了新的癌症治疗靶点（Breakthrough Technology Reveals New Treatment Targets for Cancer）。

Fig. 1 Complex diseases often stem from many genetic mutations acting across different pathways, making it difficult to pinpoint effective treatments. A new study introduces a platform that tracks how diverse genetic changes reshape cells over time, revealing shahttps://scitechdaily.com/breakthrough-technology-reveals-new-treatment-targets-for-cancer/

复杂的疾病往往源于跨越不同途径的许多基因突变，这使得很难确定有效的治疗方法。罗克费勒大学的一项新研究引入了一个平台，可以跟踪不同基因变化如何随着时间重塑细胞，揭示这些通路汇合的共同调控点（Fig. 1）。

单细胞平台（single-cell platform）揭示了许多基因突变汇聚在共享的细胞程序上，指出了更简单、更统一的治疗策略。如果数百种不同的基因突变都可以追溯到细胞内相同的隐藏控制开关，会怎么样呢？

癌症和神经退行性疾病（neurodegenerative disorders）等疾病是由复杂的遗传错误网络驱动的，但治疗它们仍然很困难。即使科学家们识别出了有缺陷的基因，但突变的数量和多样性使得很难确定它们是如何导致疾病的。

一项2026年4月15日在《自然》（Nature）杂志发表的研究结果，指向一个有前途的解决方案。研究人员开发了一个名为 PerturbFate 的平台，可以追踪与疾病相关的基因变化如何重塑细胞，以及它们的影响在哪些地方重叠。通过跟踪个体细胞随时间变化的基因活动，该团队发现了许多突变中共有的调控节点。

以黑色素瘤耐药性（melanoma drug resistance）为试验案例，他们表明，针对这些常见的控制点可以为跨多种遗传基因的疗法铺平道路。

疾病治疗中更广泛的问题（A Broader Question in Disease Treatment）

美国纽约罗克费勒大学单细胞基因组学与群体动态学实验室（Laboratory of Single-Cell Genomics and Population Dynamics）负责人曹俊岳（Junyue Cao音译）说：“我们在此重点关注癌症药物耐药性问题，但本文实际上是从一个更为广泛的角度切入的：一旦你了解到一种疾病与数百个基因有关联，那么该如何设计一种治疗方法来针对它呢？我们想知道，是否所有这些不同的基因都可能由一些共享的下游信号介导，我们可以发现并针对这些信号。”洛克菲勒大学单细胞基因组学和种群动力学实验室提供的图2（Fig. 2），显示出基因扰动细胞的细胞状态转换轨迹。

Fig. 2 Cell state transition trajectories from genetically perturbed cells. Credit: Laboratory of Single-Cell Genomics and Population Dynamics at The Rockefeller Universityhttps://scitechdaily.com/breakthrough-technology-reveals-new-treatment-targets-for-cancer/

基因组测序和基因筛查的进展帮助科学家识别了许多与疾病相关的突变。然而，这一进展也带来了新的挑战。这些基因从基因调控到细胞信号传导,通常属于非常不同的通路，这使得它们很难被一起针对。因此，对疾病的日益了解并没有转化为同样有效的治疗方法。曹俊岳怀疑这些突变是否真的能独立发挥作用。如果它们转而进入控制细胞行为的共享下游过程，那么治疗策略可能会改变。研究人员不应针对每一个突变，而应专注于驱动疾病的常见调控节点。“我们希望开发一种技术，将这些共享的监管节点本身识别为目标，”曹俊岳说。

构建一个跟踪细胞变化的平台(Building a Platform to Track Cellular Changes)

为了做到这一点，研究人员需要一种方法来同时比较许多基因突变，并跟踪每种突变如何改变一个细胞。现有的方法通常只捕捉到图像的一部分，例如单一分子层，或者无法跟踪变化的发生。

曹俊岳实验室的研究生徐子涵（Zihan Xu音译）开发了PerturbFate来解决这个问题。该平台允许科学家通过测量DNA的可及性和RNA的产生和加工来实时观察基因变化如何改变细胞。由于这些测量来自同一个单细胞，该系统可以绘制基因网络，并揭示不同的突变何时导致相似的结果。

曹俊岳说：“这项技术可以让我们同时干扰数百到数千个基因，然后测量每个细胞中详细的分子变化。这使我们能够将许多不同的遗传扰动与其下游影响联系起来，并确定调控节点。”

该团队测试了PerturbFate对黑色素瘤的耐药性，其中许多突变产生了相同的结果。他们选择了143个与黑色素瘤药物Vemurafenib耐药性相关的基因，并在黑色素瘤细胞中系统地关闭它们。然后，该平台跟踪每个变化对细胞的影响。通过标记新产生的RNA，研究人员将当前的基因活性与较早的信号分离。同时，单细胞分析显示了哪些基因是活跃的，哪些DNA区域是可访问的，以及这些模式是如何随着时间变化的。这提供了关于不同突变如何改变基因调控以及它们的影响重叠的详细视图。

绘制聚合遗传途径（Mapping Converging Genetic Pathways）

徐子涵还开发了一个计算管道，将这些数据结合起来，重建基因调控网络。该分析将转录因子活性的早期变化与DNA可及性的变化、RNA产生的爆发和稳定的基因表达模式联系起来。

在分析了30多万个细胞后，研究人员发现，许多不同的基因突变使黑色素瘤细胞进入了相同的耐药状态。当他们靶向这种转变背后的共同调控节点时，耐药性显著下降。这为联合治疗提供了一条新的途径。这项研究还揭示了一个关键细节，涉及中介复合物，一个帮助控制基因活动的系统。破坏这种复合物的不同部分通过不同的机制引发耐药性。即便如此，这些途径在黑色素瘤细胞中汇聚在相同的生存信号上，即VEGFC。阻断这个信号可以阻止耐药细胞的生长。

迈向新的治疗策略（Toward New Therapeutic Strategies）

总的来说，研究结果表明，复杂的遗传变异并不总是需要同样复杂的治疗。研究人员也许能够专注于驱动疾病的共享调控节点，而不是针对每个突变。

该团队已经公开了摄动工具，并计划将工作范围从培养细胞扩展到生命系统。通过将这种方法应用于衰老和阿尔茨海默病等疾病，曹俊岳和他的同事们旨在发现共同的弱点，从而产生更有效的治疗方法。

曹俊岳说：“这只是一个起点。现在我们已经在一个简单的模型中证明了这种方法，我们正在努力将其扩展到生命系统中，以研究更复杂的疾病。我们不仅捕获了基因表达，还捕获了RNA动力学和染色质状态。这对于确定驱动这些疾病状态的上游调节因素至关重要。”上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息敬请注意浏览原文或者相关报道。

Zihan Xu, Ziyu Lu, Aileen Ugurbil, Abdulraouf Abdulraouf, Andrew Liao, Jianxiang Zhang, Wei Zhou and Junyue Cao. Mapping convergent regulators of melanoma drug resistance by PerturbFate. Nature, 15 April 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-10367-0

Abstract

High-throughput genomic studies have uncovered associations between diverse genetic alterations and disease phenotypes. However, elucidating how perturbations in functionally disparate genes give rise to convergent cellular states remains challenging. Here we present PerturbFate, a high-throughput, cost-effective, combinatorial-indexing single-cell platform that enables systematic interrogation of massively parallel CRISPR interference1 perturbations across the full spectrum of gene regulation, from chromatin remodelling and nascent transcription to steady-state transcriptomic phenotypes. Using PerturbFate, we profiled more than 300,000 cultured melanoma cells to characterize multimodal phenotypic and gene regulatory responses to perturbations in more than 140 vemurafenib resistance-associated genes. We uncovered a shared dedifferentiated cell state marked by convergent cooperative transcription factor activities across diverse genetic perturbations. We further dissected phenotypic responses to perturbations in Mediator complex components, linking module-specific biochemical properties to convergent transcriptional activations. We identified common regulatory nodes that drive similar phenotypic outcomes across distinct genetic perturbations. We also delineated how perturbations in functionally unrelated genes reshape cell state. Thus, PerturbFate establishes a versatile platform for identifying key molecular regulators by anchoring multimodal regulatory dynamics to disease-relevant phenotypes.