科学家重写生物学:“隐藏”机制可能改变糖尿病治疗

诸平

据《科技日报》（SciTechDaily）网站2026年5月12日报道，澳大利亚与德国科学家合作，已经重写了生物学:“隐藏”机制可能改变糖尿病治疗（Scientists Just Rewrote Biology: “Hidden” Mechanism Could Transform Diabetes Treatment）。

Fig. 1 Scientists discovered that ubiquitin can directly regulate stored sugar in the body, rewriting fundamental biology and opening potential new treatment pathways for glycogen-related diseases. Credit: Shutterstock

研究人员发现了一个意想不到的生物过程，可能允许人体直接控制储存的糖分，这对几十年的科学理解提出了挑战(Researchers have uncovered an unexpected biological process that may allow the body to directly control stored sugar, challenging decades of scientific understanding)。

因为科学家发现泛素(ubiquitin)可以直接调节体内储存的糖，改写基础生物学，并为糖原（glycogen）相关疾病开辟潜在的新治疗途径。澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所（Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research简称WEHI）的研究人员发现了一种以前未知的身体控制糖分储存的方式，这一发现挑战了长期存在的生物学概念，并可能为疾病治疗开辟新的方向。相关研究结果于2026年4月22日已经在《自然》（Nature）杂志网站发表—— “Ubiquitination of glycogen and metabolites in cells and tissues” by Marco Jochem, Simon A. Cobbold, Craig A. Goodman, Catharina Kueng, Anthony Cerra, Laura F. Fielden, Man Lyang Kim, Philipp Schenk, Ria Agarwal, Xiangyi S. Wang, Simon R. Scutts, Michael Pandos, Lin Tang, Thomas Hermanns, Shane M. Devine, Martin Brzozowski, Yuri Shibata, Niall D. Geoghegan, Catriona A. McLean, Bernhard C. Lechtenberg, Kay Hofmann, Paul Gregorevic and David Komander, 22 April 2026, Nature. DOI: 10.1038/s41586-026-10548-x.该研究描述了一种直接还原糖原（glycogen,体内糖的储存形式）的潜在方法。这些发现最终可能帮助患有与过量糖分积累有关的疾病的人，包括糖尿病、心脏病和一些目前缺乏有效治疗的罕见疾病。

一目了然(At a glance)

WEHI的科学家发现，糖原可以被泛素直接调节，泛素是一种以标记受损蛋白质以便回收或去除而闻名的蛋白质。这项研究首次表明泛素可以调节人类的糖原，推翻了50多年的科学认识。

该研究团队利用一项新开发的技术，发现了一条可能导致未来治疗由糖原异常储存引起的疾病（包括肝病、心脏病和罕见的糖原储存疾病）的途径。

Fig. 2 The depicted workflow illustrates how non-proteinaceous substrates of ubiquitin are processed for detection via NoPro-clipping, a method which was developed in this study. Briefly, ubiquitin is clipped off its substrates via Ub-clipping using the bacterial enzyme BpJOS. This step converts ubiquitin modifications into diglycine remnants. Subsequently, a small peptide is attached to these diglycine modifications via the enzyme Sortase A. Together, these steps transform ubiquitinated non-proteins into peptide-modified species that can be readily detected by mass-spectrometry-based proteomics workflows. Credit: WEHI

图2（Fig. 2）所描绘的流程说明了如何通过本研究开发的方法NoPro-clipping处理泛素的非蛋白质底物以进行检测。简而言之，通过使用细菌酶BpJOS的Ub-clipping将泛素从其底物中剪除。这一步骤将泛素修饰转化为二甘氨酸残基（diglycine remnants）。随后，通过酶Sortase A将小肽附着在这些二甘氨酸修饰上。这些步骤共同将泛素化的非蛋白质转化为肽修饰物种，这些物种可以通过基于质谱法的蛋白质组学工作流程轻松进行检测。

糖原是如何在体内工作的（How Glycogen Works in the Body）

人体摄入糖分后，将多余的糖转化为糖原，主要储存在肝脏和肌肉中。科学家们研究糖原代谢已经有好几代人了，这个过程早就被认为是完全了解的。该研究的联合首席作者、WEHI泛素信号部（WEHI’s Ubiquitin Signaling Division）负责人大卫·科曼德（David Komander）教授表示，这些发现从根本上扩展了当前的生物学知识。大卫·科曼德教授说：“由于我们的发现，生物学书籍很可能需要修改。我们发现了第二条可以直接调节糖原的途径——可能是按需调节的。对于那些患有过量糖原引起的疾病的人来说，这是一个令人兴奋的突破。”

糖原过多与罕见和常见疾病有关（Excess Glycogen Linked to Rare and Common Diseases）

糖原贮积症（Glycogen Storage Diseases简称GSD）是一种罕见的遗传性疾病，阻止身体正常产生或分解糖原。许多这些疾病仍然没有治疗方案。

过多的糖原也与更常见的健康问题有关，包括糖尿病、肥胖、肝病和心脏病。这些情况是由糖原积累驱动的，但目前没有任何治疗方法可以直接针对糖原分子本身。

Fig. 3 R: Dr. Simon Cobbold, Marco Jochem, and Professor David Komander. Credit: WEHI

为什么靶向糖原很重要(Why Targeting Glycogen Matters)

大卫·科曼德教授说：“令人兴奋的新药——如Ozempic——正在通过荷尔蒙调节间接改变我们管理血糖的方式。如果不能调节糖原本身，就很难对抗其积累。而其积累这是许多疾病的根本原因。这就是为什么我们的研究令人兴奋。我们找到了一种直接找到源头的方法。”泛素被广泛认为是身体系统中识别和去除受损物质的一部分，可以附着在蛋白质上。然而，糖原是一种糖而不是蛋白质。尽管如此，研究人员发现泛素在动物模型和人类细胞中也能附着在糖上。

泛素的惊人作用（Ubiquitin’s Surprising Role）

该研究的联合首席作者西蒙·科博尔德(Simon Cobbold)博士说，这一发现突显了泛素被忽视的作用。“泛素确实是一位无名英雄，一直在幕后默默工作，维持着我们的生命。”这一突破依赖于NoPro剪切(NoPro-clipping)技术，这是一种由西蒙·科博尔德博士、大卫·科曼德教授和第一作者马可·约赫姆(Marco Jochem)历时四年开发的先进技术。该方法使研究人员能够更详细地研究泛素，并首次使用质谱法检测非蛋白质泛素化事件。

NoPro-剪辑开启了新的可能性（NoPro-Clipping Opens New Possibilities）

西蒙·科博尔德博士说：“如果没有我们的工具和方法，这个非凡的过程将是隐形的。这就是NoPro剪切的妙处——它让我们能够研究泛素领域一直以来忽视的分子。”

Fig. 4 This image shows human liver cells treated with a drug that induces glycogen ubiquitination. The bright white speckles appear where glycogen and ubiquitin overlap, indicating that glycogen has been tagged with ubiquitin inside the cells. Credit: WEHI

图4（Fig. 4）显示了用一种诱导糖原泛素化的药物处理的人肝细胞。在糖原和泛素重叠的地方出现明亮的白色斑点，表明糖原在细胞内被泛素标记。

博士生马可·约赫姆表示，这项技术具有广泛的潜在应用。他说：“我们不仅可以用它检测泛化糖原——我们还可以发现泛化代谢物，如甘油（glycerol）和精胺（spermine），这是我们首次在所有细胞中发现的。我们的发现正在改写生物学和泛化信号传递的基本规则。我相信我们只是触及了冰山一角。”用诱导糖原泛素化的药物可治疗人类肝细胞。

随着糖原分解，泛素标签激增（Ubiquitin Tags Surge as Glycogen Breaks Down）

在该研究最重要的发现之一中，研究人员使用NoPro-剪切（NoPro-clipping）来可视化喂食和空腹时泛素如何与小鼠肝脏中的糖原结合。当小鼠进入空腹状态并需要能量时，糖原水平下降。同时，泛素“标签”随着糖原的耗尽而增加，提示糖泛素化有助于调节糖原的分解。研究结果确定泛素是糖原代谢中以前未知的成分，并为长期被认为是定理的生物化学过程增加了一层新层次。

抗击糖源性疾病的潜在新策略（A Potential New Strategy to Fight Sugar-Driven Diseases）

研究人员发现，改变糖上的泛素标签似乎会影响糖原的释放方式和时间。他们还表明，增加糖原泛素化会降低细胞内的糖原水平。如果这些结果最终能在动物和人类身上得到复制，这项发现可能会带来治疗疾病的全新方法。与投资者的早期讨论已经在进行之中。本研究得到了澳大利亚国家健康和医学研究委员会（National Health and Medical Research Council简称NHMRC）、美国国立卫生研究院（National Institutes of Health简称NIH）以及维多利亚政府（Victorian Government）的支持。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息敬请注意浏览原文或相关报道。

Abstract

Ubiquitin signalling covers a vast realm of protein modifications, yet may still be underestimated due to non-proteinaceous substrates, such as sugars, lipids, and nucleotides1 . The breadth of ubiquitinated non-protein substrates, their abundance, and cellular roles are currently unclear, since current ubiquitinomic and proteomic techniques are blind to non-proteinaceous modifications. We report Non-Protein Ub-clipping (NoPro-clipping) as a mass-spectrometry-based technique that combines ubiquitin clippases with sortase labelling. Targeted and untargeted workflows unveil a vast new canvas of ubiquitin modifications in mammalian cells, and in mouse and human tissues. We find ubiquitinated glycogen in any glycogen-containing tissue in mice, with highest abundance in liver and skeletal muscle. Ubiquitination can deliver glycogen to lysosomes, and leads to reduced glycogen levels. Glycogen ubiquitination is modulated in glycogen storage diseases and regulated by the Met1-polyubiquitin machinery. Strikingly, glycogen depletion in the liver during fasting coincides with elevated glycogen ubiquitination, suggesting that ubiquitin is a previously unknown component of physiological glycogen catabolism. We also reveal ubiquitination of endogenous glycerol and spermine in cells and tissues. NoPro-clipping hence unveils unexpected endogenous non-proteinaceous targets of ubiquitination, broadening the role of ubiquitin from a protein modifier to a general modifier of biomolecules.