新研究发现长期DNA损伤与癌症有关

诸平

DNA damage can persist unrepaired for years, particularly in blood stem cells, increasing the risk of mutations and cancer. This discovery challenges traditional views on mutation processes and highlights the need for further research to understand and address the causes of such persistent damage.

据英国欣克斯顿的威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute, Hinxton, UK）2025年1月21日提供的消息，新研究发现长期DNA损伤与癌症有关（New Research Uncovers Long-Lived DNA Damage Linked to Cancer）。

在我们对突变的理解上有了突破性的转变，研究人员在健康细胞中发现了几种DNA损伤，这些损伤可以保持多年不修复。

根据一项新的研究，虽然大多数类型的DNA损伤都是由身体的自然DNA修复机制修复的，但某些形式的损伤可以逃避这些过程并持续多年。这种长期存在增加了产生有害突变的可能性，最终可能导致癌症。相关研究结果于2025年1月15日已经在《自然》（Nature）杂志网站发表——Michael Spencer Chapman, Emily Mitchell, Kenichi Yoshida, Nicholas Williams, Margarete A. Fabre, Anna Maria Ranzoni, Philip S. Robinson, Lori D. Kregar, Matthias Wilk, Steffen Boettcher, Krishnaa Mahbubani, Kourosh Saeb Parsy, Kate H. C. Gowers, Sam M. Janes, Stanley W. K. Ng, Matt Hoare, Anthony R. Green, George S. Vassiliou, Ana Cvejic, Markus G. Manz, Elisa Laurenti, Iñigo Martincorena, Michael R. Stratton, Jyoti Nangalia, Tim H. H. Coorens, Peter J. Campbell. Prolonged persistence of mutagenic DNA lesions in somatic cells. Nature, 2025. DOI: 10.1038/s41586-024-08423-8. Published: 15 January 2025. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08423-8

参与此项研究的除了来自英国威康桑格研究所的研究人员之外，还有来自英国伦敦巴茨癌症研究所（Barts Cancer Institute, London, UK）、英国剑桥干细胞研究所（Cambridge Stem Cell Institute, Cambridge, UK）、英国剑桥大学（University of Cambridge, Cambridge, UK）、英国剑桥阿斯利康公司（AstraZeneca, Cambridge, UK）、瑞士苏黎世大学和苏黎世大学医院（University of Zurich and University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland）、英国伦敦大学学院（University College London, London, UK）、丹麦哥本哈根大学{Biotech Research and Innovation Centre (BRIC), University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark}以及美国MIT-哈佛大学的布罗德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA）的研究人员。

来自威康桑格研究所的科学家和他们的合作者研究了来自几个个体的数百个单细胞的家谱。通过分析细胞间共有的突变模式，他们重建了这些家谱，确定了共同的祖先起源。

他们的发现揭示了突变遗传的惊人模式，表明某些DNA损伤在很长一段时间内仍未修复。例如，在血液干细胞中，某些形式的损伤可以持续两到三年。上述发表在《自然》（Nature）杂志上的研究论文改变了我们对突变的看法，并对理解各种癌症的发展具有重要意义。

在我们的一生中，我们身体中的所有细胞都会在基因组中积累遗传错误，这被称为体细胞突变（somatic mutations）。这些可能是由有害的环境暴露引起的，比如吸烟，以及我们细胞中发生的日常化学反应。

突变起源和持续伤害（Mutation Origins and Persistent Damage）

DNA损伤不同于突变。突变是标准的四种DNA碱基（A、G、T或C）中的一种出现在错误的位置，类似于拼写错误，而DNA损伤是DNA的化学改变，就像一个模糊的、无法辨认的字母。DNA损伤会导致基因序列在细胞分裂过程中被误读和复制，这就是DNA复制，这会导致永久性突变，从而导致癌症的发展。然而，DNA损伤本身通常会被我们细胞中的修复机制迅速识别和修复。

如果研究人员能够更好地了解突变的原因和机制，他们可能能够干预、减缓或消除突变。

在一项新的研究中，威康桑格研究所的科学家和他们的合作者分析了来自个体的数百个单细胞的家谱数据。家谱是由细胞之间共有的基因组突变模式构建而成的，例如，具有许多共同突变的细胞具有最近的共同祖先细胞并且密切相关。

研究人员整理了七组已发表的这些家谱，被称为体细胞系统发育（somatic phylogenies）。数据集包括来自89个个体的103个系统发育，涵盖血液干细胞（blood stem cells）、支气管上皮细胞（bronchial epithelial cells）和肝细胞（liver cells）。

研究小组在家谱中发现了意想不到的突变遗传模式，揭示了一些DNA损伤可以通过多轮细胞分裂而持续不修复。这在血液干细胞中尤为明显，其中15%～20%的突变是由一种特定类型的DNA损伤引起的，这种损伤平均持续两到三年，在某些情况下甚至更长。

对癌症发展的影响（Implications for Cancer Development）

这意味着在细胞分裂过程中，每次细胞试图复制受损的DNA时，它都会犯不同的错误，导致来自单一DNA损伤来源的多种不同突变。重要的是，这会产生多种可能导致癌症的有害突变。研究人员认为，尽管这些类型的DNA损伤很少发生，但它们的持续多年意味着它们可以引起与更常见的DNA损伤一样多的突变。总的来说，这些发现改变了研究人员对突变的看法，并对癌症的发展产生了影响。

来自威康桑格研究所和巴茨癌症研究所的上述论文第一作者迈克尔·斯宾塞·查普曼博士（Dr Michael Spencer Chapman）说：“有了这些家谱，我们可以将一个人身上数百个细胞的关系直接追溯到受孕，这意味着我们可以追溯每个细胞经历的分裂。正是这些大规模的、新颖的数据集使我们得到了这个意想不到的发现，即某些形式的DNA损伤可以持续很长时间而不被修复。这项研究是探索性科学的一个典型例子，你永远不知道你会发现什么，直到你去看；因此你必须保持好奇心。”

来自威康桑格研究所、剑桥干细胞研究所和剑桥大学的作者艾米丽·米切尔（Emily Mitchell）说：“当我们特别探索血液干细胞的家谱时，我们发现了一种特定类型的DNA损伤，它导致了这些细胞中大约15%~20%的突变，并且可以持续数年。目前还不清楚为什么这个过程只在血液干细胞中发现，而在其它健康组织中没有发现。知道DNA损伤是持久的，为研究损伤的实质提供了新的途径。随着我们继续更好地了解突变的原因，我们可能有朝一日能够干预并消除它们。”

该研究报告的共同通讯作者之一彼得·坎贝尔（Peter J. Campbell）博士之前来自威康桑格研究所，现在是商科治疗公司（Quotient Therapeutics）的首席科学官。他说：“我们已经确定了DNA损伤的形式，这些DNA损伤可以逃脱我们的DNA修复机制，在基因组中持续存在数天、数月甚至数年。这些发现与科学家们之前对突变如何获得的基本原理的看法不符。这种范式转变为我们思考突变的方式带来了一个新的维度，对于研究团队设计未来的研究非常重要。”

本研究得到了WBH基金会（WBH Foundation）、。惠康基金会（Wellcome Trust）、惠康基金会的临床博士奖学金（Clinical PhD fellowship from the Wellcome Trust）、英国癌症研究基金会（Cancer Research UK）、凯·肯德尔白血病基金（Kay Kendall Leukaemia Fund）、美国白血病和淋巴瘤协会（Leukemia and Lymphoma Society of America）、英国医学研究委员会（Wellcome Trust and Medical Research Council to the Cambridge Stem Cell Institute）、惠康信托亨利·戴尔爵士奖学金（Wellcome Trust Sir Henry Dale Fellowship）、英国应用生物学和生物科学研究理事会（BBSRC）、欧洲血液病协会非临床高级研究奖学金（European Haematology Association Non-Clinical Advanced Research Fellowship）的资助或支持。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

DNA is subject to continual damage, leaving each cell with thousands of individual DNA lesions at any given moment^1,2,3. The efficiency of DNA repair means that most known classes of lesion have a half-life of minutes to hours^3,4, but the extent to which DNA damage can persist for longer durations remains unknown. Here, using high-resolution phylogenetic trees from 89 donors, we identified mutations arising from 818 DNA lesions that persisted across multiple cell cycles in normal human stem cells from blood, liver and bronchial epithelium^{5,6,7,8,9,10,11,12}. Persistent DNA lesions occurred at increased rates, with distinctive mutational signatures, in donors exposed to tobacco or chemotherapy, suggesting that they can arise from exogenous mutagens. In haematopoietic stem cells, persistent DNA lesions, probably from endogenous sources, generated the characteristic mutational signature SBS19¹³; occurred steadily throughout life, including in utero; and endured for 2.2 years on average, with 15–25% of lesions lasting at least 3 years. We estimate that on average, a haematopoietic stem cell has approximately eight such lesions at any moment in time, half of which will generate a mutation with each cell cycle. Overall, 16% of mutations in blood cells are attributable to SBS19, and similar proportions of driver mutations in blood cancers exhibit this signature. These data indicate the existence of a family of DNA lesions that arise from endogenous and exogenous mutagens, are present in low numbers per genome, persist for months to years, and can generate a substantial fraction of the mutation burden of somatic cells.