抗衰老疗法会损害健康吗?新研究引发担忧

诸平

Fig. 1 Recent research highlights the beneficial physiological roles of senescent cells, suggesting that targeting them in anti-aging therapies could be counterproductive and risky. Credit: SciTechDaily.com

Fig. 2 Functions of senescent cells. Recent evidence from mice and other model organisms has revealed that cellular senescence is important during the development of several tissues and organs, tissue regeneration in several animals, inflammation and wound healing, tumor suppression, insulin secretion in pancreatic beta cells, and has structural roles in the vascular system and placenta. There can be different types of senescent cells, which have a senescence-associated secretory phenotype (SASP), and are associated with the expression of markers such as p16 and p21.

据英国伯明翰大学（University of Birmingham, Birmingham, UK）2024年6月25日提供的消息，抗衰老疗法会损害健康吗?新研究引发担忧（Could Anti-Aging Treatments Be Harming Your Health? New Research Raises Concerns）。

“衰老”(‘Senescence’)包括多种具有有益和有害功能的过程和细胞，因此，将衰老单独归因于有害是不准确的。一位领先的研究人员警告说，尽管在最近的许多案例中，衰老细胞对健康具有积极的生理作用，但寻求恢复活力的治疗方法往往针对衰老细胞(senescent cells)。

2024年6月20日在发表在《科学》（Science）杂志上的一篇论文——João Pedro de Magalhães. Cellular senescence in normal physiology. Science, 2024, 384(6702): 1300-1301. DOI: 10.1126/science.adj7050. Epub. 20 Jun 2024. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj7050

此文由伯明翰大学炎症与衰老研究所衰老与再生基因组学实验室（Genomics of Ageing and Rejuvenation Lab, Institute of Inflammation and Ageing, University of Birmingham）的João Pedro de Magalhães教授独立完成，他指出，抗衰老疗法会损害健康，虽然衰老细胞被各种各样地认为是导致衰老的原因，但实际上对健康也有各种积极的影响，因此以它们为治疗目标可能是有害的。

衰老对健康的双重作用（The Dual Role of Senescence in Health）

João Pedro de Magalhães教授强调了细胞衰老在几个组织和器官的发育中所起的重要作用，包括:炎症和伤口愈合（inflammation and wound healing）、肿瘤抑制（tumor suppression）、胰腺β细胞的胰岛素分泌（insulin secretion in pancreatic beta cells），以及在血管系统和胎盘中的结构作用（has structural roles in the vascular system and placenta）。

在包括小鼠在内的一些动物的组织再生中也观察到衰老，其中对正常肝脏功能至关重要的肝星状细胞（hepatic stellate cells）在损伤后变得衰老。

上述论文的作者、伯明翰大学分子生物老年学教授（Professor of Molecular Biogerontology at the University of Birmingham）João Pedro de Magalhães说：“细胞衰老在衰老和与年龄相关的疾病中的作用是一个主要的研究领域，这导致了针对衰老细胞的治疗方法的不断发展。然而，最近的研究结果揭示了衰老细胞的正常生理作用的数量惊人且越来越多。引人注目的是，这些结果表明衰老细胞发挥着重要的生理作用，并提出了关于靶向衰老细胞治疗的基本原理、有效性和安全性的主要问题。虽然很明显，在某些情况下，细胞衰老与衰老性疾病有关，但以衰老细胞为治疗目标存在风险，可能不是解决衰老问题的方法。”

João Pedro de Magalhães是长寿生物治疗公司（YouthBio Therapeutics）的首席科学官;是长寿愿景基金（Longevity Vision Fund）、199 生物技术（199 Biotechnologies）以及NOVOS的高级顾问和/或顾问;也是麦哲伦科学有限公司（Magellan Science Ltd.）创始人。

João Pedro de Magalhães在上述论文中指出：世界人口老龄化加剧了人们对了解老龄化过程和制定策略和干预措施以延长健康寿命的兴趣。细胞衰老，当细胞在体外细胞增殖或响应亚致死应激或癌基因表达一段时间后不可逆转地生长受阻时(1, 2)，在衰老表型和年龄相关疾病中发挥作用(1)。越来越多的证据表明，衰老细胞也具有必要的生理功能，如肿瘤抑制、发育、伤口愈合、组织重塑、再生和脉管系统。这提出了关于衰老细胞类型之间的异同以及它们如何在稳态和病理中起作用的重要问题，并为靶向治疗它们带来了额外的挑战。

尽管细胞衰老在肿瘤抑制和衰老表型中具有重要意义，但其确切定义仍存在争议。此外，衰老没有单一的生物标志物，而是多种标志物，包括生长停滞（growth arrest）、衰老相关的b-半乳糖苷酶活性（senescence-associated b-galactosidase activity）、端粒相关的DNA损伤（telomere-associated DNA damage），以及细胞周期抑制剂p16和p21的表达（expression of the cell cycle inhibitors p16 and p21），这些标志物已被用于体外和体内鉴定和有时量化衰老细胞(1, 2)。这是一种被称为衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype简称SASP)的特征，它可能破坏组织稳态并导致促炎状态{proinflammatory state (1)}。事实上，一项重要研究表明，使用诱导系统触发表达p16的细胞凋亡，从基因上消除衰老细胞，可以改善衰老迹象，并将小鼠的平均寿命延长24%~27%(3)。选择性杀死衰老细胞的抗衰老药物的研究和开发近年来获得了关注(1)。

尽管在小鼠模型中的一些研究支持衰老细胞可以触发或促成年龄相关表型的假设，但最近的研究揭示了衰老细胞在无害甚至生理过程中的其他作用。事实上，消除小鼠体内的衰老细胞可能对健康有害，这突出了这些细胞在哺乳动物体内平衡和生理中的重要性。例如，随着年龄的增长，衰老细胞变得越来越普遍，尤其是在肝脏中，通常是血管内皮细胞。这些衰老细胞在小鼠体内的持续或急性清除破坏了血液组织屏障，导致血源性大分子废物的积累，导致多种组织的血管周围纤维化和随后的健康恶化(4)。这些结果强调了衰老细胞在组织中发挥的功能和结构作用，对机体健康至关重要。

最近的另一项研究使用p16作为标记物，在年轻小鼠中发现了一群位于肺上皮干细胞附近的基底膜上的衰老成纤维细胞，这些细胞监测屏障完整性并对组织炎症做出反应，从而促进上皮细胞再生(5)。另一项研究检测了新生小鼠肺部多种细胞类型的衰老，并证明从药理学或遗传学(通过p21缺失)减少衰老细胞会破坏肺发育(6)。

这些发现表明，程序性衰老，显然不是作为一种损伤反应而诱导的，而是与发育过程有关，对小鼠肺发育至关重要。然而，7日龄小鼠肺部发育后，衰老细胞的减少可以减轻高氧诱导的肺损伤，这表明衰老细胞也可以限制组织修复(6)。矛盾的是，尽管小鼠和高血压患者肺部的衰老标志物增加，但消除衰老细胞可能会加剧小鼠的肺动脉高压(7)。一项使用p16转基因小鼠的研究也发现p16和细胞衰老在促进胰腺β细胞分泌胰岛素方面的作用，这在人类细胞中也观察到，这表明细胞衰老在某些情况下可以增强细胞功能(8)。

体内衰老的研究通常使用衰老消融小鼠，这些小鼠经过基因工程改造，可以选择性地消除衰老细胞，通常是通过靶向表达p16的细胞。一个重要的考虑因素是，许多这些小鼠模型使用不同的结构来靶向p16(3, 4)。不同的结构会导致衰老细胞消除的速度和有效性的差异。因此，技术差异可以解释某些结果的不一致，并进一步表明组织中某些比例或类型的衰老细胞可能是健康的，而其他衰老细胞类型和数量可能是病理性的。同样值得注意的是，尽管p16是这些实验中使用最广泛的标记物，但它并不是细胞衰老的普遍标记物，衰老细胞可以独立于p16的表达而被观察到(9)。

尽管在小鼠和其他生物的发育过程中已经观察到细胞衰老(1, 2)，但其在发育中的功能仍未被揭示。衰老细胞和衰老信号激活已经在人类胎盘中被观察到，并且在宫内生长受限的妊娠胎盘中被下调(9)。有趣的是，由于编码关键衰老相关信号蛋白(p16、p21和p53)的基因缺失，衰老缺陷小鼠在胎盘中表现出形态畸变。这表明细胞衰老及其潜在的信号通路调节着胎盘的结构和功能(9)。此外，小鼠的衰老细胞促进毛发生长，衰老细胞群似乎可以增强邻近干细胞的活性，从而刺激组织更新(10)。因此，不依赖损伤的程序性衰老在哺乳动物不同组织的发育过程中发挥着多种功能，而这些衰老细胞的确切功能需要进一步研究。

衰老在伤口愈合和修复中的作用已经被认识好几年了，并且有人认为衰老细胞可能通过SASP招募免疫细胞来促进组织修复(2)。然而，关于细胞衰老在不同动物的再生和组织修复中的作用的更广泛的图景正在出现。在无脊椎刺胞动物(invertebrate cnidarian, Hydractinia symbiolongicarpus)中，衰老细胞可以诱导邻近体细胞重编程为干细胞，从而推动全身再生(11)。基因或药物抑制细胞衰老阻止了重编程和再生，这表明衰老细胞向损伤部位附近的细胞发出信号，为再生做准备(11)。

同样，蝾螈(newts, Notophthalmus viridescens)的细胞衰老也能促进肢体再生，特别是通过促进肌肉去分化和再生祖细胞的产生(12)。在斑马鱼(zebrafish)中，衰老细胞在切除鳍后出现，它们的药理去除会损害组织再生(13)。尽管这些观察结果与哺乳动物的相关性尚不清楚，但几项小鼠研究也表明，衰老细胞对组织再生很重要。例如，肝损伤后会诱导肝星状细胞衰老，这些衰老细胞的药物或基因消融会损害肝脏再生(14)。

细胞衰老是一个自适应过程;衰老细胞不是老化的、功能失调的细胞，它们是对几个生理过程很重要的功能性细胞(见图所示)。不幸的是，“衰老”这个词暗示了一种有害的或无功能的作用，这种作用不再准确(15)。尽管缺乏普遍的衰老标志物和细胞衰老的明确定义带来了挑战，但毫无疑问，显示衰老相关标志物的细胞在各种正常生理功能和维持组织稳态中发挥着至关重要的作用。虽然损伤和应激可以诱导细胞衰老，可能是通过SASP招募免疫细胞，促进组织修复和重塑，但细胞衰老也可以独立于分子损伤或损伤而发生，例如在发育过程中。此外，损伤引起的衰老可以促进再生和伤口愈合，衰老细胞参与不同组织再生的程度是未来研究的一个令人兴奋的途径。尽管许多研究(1–3)已经提出衰老细胞在衰老中的作用，但最近的研究表明，衰老细胞的正常生理功能揭示了细胞衰老在哺乳动物衰老中的潜在作用的更复杂的图景。

应该承认一些局限性。越来越多的药物干预，即抗衰老药物，已被证明对衰老小鼠有健康益处(1)。但这些药物具有脱靶效应，因此，正如本文所关注的那样，基因操作可能提供一种更精确的方法来测试衰老细胞在健康、衰老和疾病中的作用。尽管如此，几项针对小鼠的研究使用了遗传和药理学方法来靶向衰老细胞，并表明它们的消除会损害正常的生理机能，如器官发育和组织再生(6, 14)。

另一个重要的警告是，大多数关于细胞衰老的体内研究都是在老鼠身上进行的，它在人类中的作用仍然知之甚少。衰老细胞已经在与人的年龄相关疾病中被观察到(2)，通常作为炎症反应的一部分。然而，衰老细胞在人类病理中是保护还是有害(或两者兼而有之)仍有待确定。正如炎症促进组织修复，但可能无意中导致组织功能障碍一样，衰老也可能是多致性的，对人类可能有害或不利，这取决于环境。也许某些类型的衰老细胞通过促进再生以及维持结构和功能来防止组织退化，从而有助于维持健康，而其他类型或过量的衰老细胞则有助于退化。值得注意的是，并非所有的衰老细胞都是一样的。它们可以有不同的诱导剂，表达不同的标记，起源于不同的组织和细胞类型;我们对不同类型的衰老细胞的了解仍然非常有限。关于不同类型的衰老细胞的时间动态，它们的功能以及它们被免疫系统清除的问题仍然存在。也许短期的、短暂的细胞衰老是有益的，而长期的、慢性的衰老则是有害的。事实上，衰老细胞不仅是异质的，而且可能是动态的，随着时间和组织微环境的变化而变化。需要更多的研究来区分健康和病理性衰老细胞，并且有正在进行的项目，如细胞衰老网络(SenNet; https://sennetconsortium.org/)，旨在识别、分类和表征人类和模式生物的衰老细胞，以提高对衰老细胞的理解。

衰老细胞的功能(见图2)。最近来自小鼠和其他模式生物的证据表明，细胞衰老在几种组织和器官的发育、几种动物的组织再生、炎症和伤口愈合、肿瘤抑制、胰腺β细胞的胰岛素分泌等过程中都很重要，并在血管系统和胎盘中具有结构作用。存在不同类型的衰老细胞，这些细胞具有衰老相关分泌表型(SASP)，并与p16和p21等标记物的表达相关。

越来越多的衰老细胞的生理作用,提出了有关衰老药物和其他针对它们的衰老治疗药物的开发挑战。也许去除某些组织中某些类型的衰老细胞是有益的，而去除其他类型的衰老细胞或过多的衰老细胞是有害的。因此，有效的治疗需要在一定的剂量和剂量下精确地消除病理性衰老细胞，同时保留健康的衰老细胞。或者可能需要探索细胞衰老的调节剂，它可以改变衰老细胞的功能，但不一定要消除它们。因此，以衰老细胞为中心的衰老疗法的发展仍然是一个有前途的途径，但可能比最初预期的更复杂。

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Abstract

Long associated with aging, senescent cells can promote health and have physiological roles.