以前未知的免疫系统联系发现可能导致新的癌症治疗

诸平

Researchers at Weill Cornell Medicine identified a novel link between the IL-23 immune pathway and CTLA-4 in ILC3 cells, which plays a pivotal role in regulating inflammation and maintaining gut health, potentially impacting the treatment of inflammatory bowel diseases and cancer immunotherapy. Their findings could lead to more targeted therapies that balance immune response while preserving intestinal function in diseases like IBD and during cancer treatments. Credit: Ella Marushchenko and Kate Zvorykina (Ella Maru Studio)

据美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine, Cornell University, New York, NY, USA）2024年6月17日提供的消息，以前未知的免疫系统联系发现可能导致新的癌症治疗（Previously Unknown Immune System Link Uncovered – Findings Could Lead to New Cancer Treatments）。威尔康奈尔医学院的科学家们发现了涉及IL-23和CTLA-4的两种免疫途径之间的关键联系，影响了对炎症性肠病（inflammatory bowel diseases简称IBD）的理解和治疗，并为癌症免疫治疗策略提供了信息。

威尔康奈尔医学院的科学家们发现了哺乳动物调节免疫系统的两条关键途径之间以前未知的联系。这一发现大大提高了我们对慢性炎症性肠病(IBD)的认识，这是一组严重影响美国200多万人的健康和生活质量的疾病。

免疫系统有许多途径来保护身体免受感染，但有时过度活跃的免疫反应会导致自身免疫性疾病，包括炎症性肠病（IBD）、牛皮癣（psoriasis）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）和多发性硬化症（multiple sclerosis）。白细胞介素-23 (Interleukin-23简称IL-23)是一种抵抗感染的免疫因子，但也与许多炎症性疾病有关。然而，为什么IL-23有时是有益的，有时却成为慢性疾病的驱动因素，这一点尚不清楚。

在2024年6月12日发表在《自然》（Nature）杂志上的一项研究——Anees Ahmed, Ann M. Joseph, Jordan Zhou, Veronika Horn, Jazib Uddin, Mengze Lyu, Jeremy Goc, JRI Live Cell Bank, Robbyn E. Sockolow, James B. Wing, Eric Vivier, Shimon Sakaguchi, Gregory F. Sonnenberg. CTLA-4-expressing ILC3s restrain interleukin-23-mediated inflammation. Nature, 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-07537-3. Published: 12 June 2024. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07537-3

参与此项研究的除了来自美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院的研究人员之外，还有来自日本大阪大学（Osaka University, Suita, Japan）、日本京都大学（Kyoto University, Kyoto, Japan）；法国马赛的先天制药研究实验室（Innate Pharma Research Laboratories, Innate Pharma, Marseille, France）、法国马赛艾克斯马赛大学（Aix Marseille University, CNRS, INSERM, CIML, Marseille, France）、法国马赛的蒂莫内医院（Hôpital de la Timone, Marseille-Immunopôle, Marseille, France）以及法国巴黎萨克雷癌症集群（Paris Saclay Cancer Cluster, Villejuif, France）的研究人员。

在此项研究中，研究小组发现IL-23作用于第3组先天淋巴样细胞(group 3 innate lymphoid cells简称ILC3s)，这是一种免疫细胞家族，是肠和肺等粘膜组织的第一道防线。作为回应，ILC3增加了细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T - Lymphocyte Antigen 4简称CTLA-4）的活性，CTLA-4是阻止免疫系统攻击身体和有益肠道微生物群的关键调节因子。这种相互作用关键地平衡了IL-23的促炎作用，以维持肠道健康，但在IBD中受损。

研究结果表明，ILC3s是IL-23驱动的炎症反应和肠道免疫调节检查点之间的关键联系。它还为如何利用这一途径对抗癌症和减轻癌症免疫治疗的严重副作用提供了线索。

上述研究论文的通讯作者、亨利·厄尔（Henry R. Erle）医学博士、罗伯茨家族医学教授（Roberts Family Professor of Medicine）、胃肠病学和肝病科基础研究负责人、威尔康奈尔医学院吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所（Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease at Weill Cornell Medicine）的成员格雷戈里·松嫩贝格（Gregory Sonnenberg）博士说：“我们惊讶地发现，控制健康、免疫和炎症的这两种主要免疫途径之间存在着意想不到的联系。到目前为止，大多数关于CTLA-4的研究都集中在T细胞上，这是另一种免疫细胞。通过发现IL-23对ILC3s的选择性上调，这表明我们应该更广泛地思考这些途径，以开发更具选择性的治疗方法。”

当炎症失控时(When Inflammation is Out of Control)

上述论文的第一作者、博士后研究者阿内斯·艾哈迈德博士（Dr. Anees Ahmed）表示：“IL-23通常在肠道中起到保护组织的作用，但在慢性炎症性疾病中发生变化，使IL-23成为组织病理的关键驱动因素，因此我们决定进行研究。”

研究人员使用单细胞RNA测序来研究IL-23对健康肠道中不同类型免疫细胞的影响。该分析显示，健康肠道中的IL-23可在ILC3s中激活CTLA-4通路。然后他们发现，阻断这些细胞中的CTLA-4通路会导致严重的肠道炎症。

为了看看他们的结果是否适用于人类，研究人员求助于吉尔罗伯茨研究所活细胞库（Jill Roberts Institute Live Cell Bank），其中包括来自IBD患者和健康个体的未鉴定样本。格雷戈里·松嫩贝格博士说:“这种独特的资源使我们能够快速确认我们在小鼠中的发现与IBD患者相关。”

随后，他们与威尔康奈尔医学院儿科系临床儿科教授、儿科胃肠病学、肝病学和营养学部主任、纽约长老会科曼斯基儿童医院（NewYork-Presbyterian Komansky Children’s Hospital）和高级消化护理中心（Center for Advanced Digestive Care）的儿科胃肠病学专家罗宾·索科洛博士（Dr. Robbyn Sockolow）合作，在患者身上验证了这一发现。

与罗宾·索科洛博士一起，他们发现了证据，表明这种新的免疫途径存在于健康的人类肠道中，并在IBD患者的炎症肠道中受损。罗宾·索科洛博士说：“这可能为IL-23为什么成为人类IBD肠道炎症的驱动因素提供了新的解释。”

对癌症和相关免疫治疗的影响(Implications for Cancer and Associated Immunotherapy)

这项研究还表明，这一途径可能被用来对抗癌症，并可能解释为什么接受某些免疫治疗药物的人经常会出现肠道炎症的副作用。阻断CTLA-4的免疫治疗药物被用来解除免疫系统的刹车，使其能够对抗癌症。这些新的结果提示CTLA-4作用于ILC3细胞和其他相关的先天或先天样淋巴细胞在抗癌中应该被考虑。此外，该研究表明，阻断CTLA-4对ILC3s的作用可能导致严重的肠道炎症，从而导致患者停止癌症治疗。

在将这些发现应用于新的治疗方法之前，还需要进行更多的研究。

阿内斯·艾哈迈德博士说，最终有可能开发出更有针对性的治疗方法，避免肠道中的ILC3s或同时阻断IL-23。他说:“在未来，我们可能能够找到在特定免疫细胞中选择性阻断CTLA-4或IL-23的方法。如果我们能做到这一点，就可以在对抗癌症的同时保护肠道免受炎症的影响”。

这些发现也可以长期应用于开发一系列已知由IL-23介导的自身免疫性疾病的新疗法。格雷戈里·松嫩贝格博士说，针对IL-23的药物已经存在，我们可能会开发出不完全阻断IL-23的下一代疗法，因为它仍然需要对抗感染，而是控制IL-23驱动的慢性炎症性疾病的潜在机制。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Interleukin (IL-)23 is a major mediator and therapeutic target in chronic inflammatory diseases that also elicits tissue protection in the intestine at homeostasis or following acute infection^1,2,3,4. However, the mechanisms that shape these beneficial versus pathological outcomes remain poorly understood. To address this gap in knowledge, we performed single-cell RNA sequencing on all IL-23 receptor-expressing cells in the intestine and their acute response to IL-23, revealing a dominance of T cells and group 3 innate lymphoid cells (ILC3s). Unexpectedly, we identified potent upregulation of the immunoregulatory checkpoint molecule cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) on ILC3s. This pathway was activated by gut microbes and IL-23 in a FOXO1- and STAT3-dependent manner. Mice lacking CTLA-4 on ILC3s exhibited reduced regulatory T cells, elevated inflammatory T cells and more-severe intestinal inflammation. IL-23 induction of CTLA-4⁺ ILC3s was necessary and sufficient to reduce co-stimulatory molecules and increase PD-L1 bioavailability on intestinal myeloid cells. Finally, human ILC3s upregulated CTLA-4 in response to IL-23 or gut inflammation and correlated with immunoregulation in inflammatory bowel disease. These results reveal ILC3-intrinsic CTLA-4 as an essential checkpoint that restrains the pathological outcomes of IL-23, suggesting that disruption of these lymphocytes, which occurs in inflammatory bowel disease^5,6,7, contributes to chronic inflammation.