揭示维生素D抗癌的潜力

诸平

Fig. 1 A new study highlights that dietary vitamin D can modulate the gut microbiome in mice, thus enhancing the efficacy of cancer immunotherapies. This finding suggests that vitamin D levels are crucial for the effectiveness of cancer treatments and immunity.

Fug. 2 Researchers have demonstrated that vitamin D promotes the growth of a gut bacteria in mice, enhancing their immunity to cancer. Findings suggest that vitamin D-rich diets and genetic enhancements of vitamin D availability can increase immune responses to cancer and immunotherapy effectiveness, although the precise mechanisms involving the gut microbiome remain unclear. Credit: SciTechDaily.com 

据美国科学促进会（American Association For The Advancement Of Science简称AAAS）2024年5月7日提供的消息，揭示维生素D抗癌作用的潜力（Unveiling Vitamin D’s Hidden Power Against Cancer）。一项新的研究强调，膳食维生素D可以调节小鼠肠道微生物群（gut microbiome），从而提高癌症免疫治疗的疗效。这一发现表明，维生素D水平对癌症治疗和免疫的有效性至关重要。相关研究结果于2024年4月25日已经在《科学》（Science）杂志网站发表——Evangelos Giampazolias, Mariana Pereira Da Costa, Khiem C. Lam, Kok Haw Jonathan Lim, Ana Cardoso, Cécile Piot, Probir Chakravarty, Sonja Blasche, Swara Patel, Adi Biram, Tomas Castro-Dopico, Michael D. Buck, Richard R. Rodrigues, Gry Juul Poulsen, Susana A. Palma-Duran, Neil C. Rogers, Maria A. Koufaki, Carlos M. Minutti, Pengbo Wang, Alexander Vdovin, Bruno Frederico, Eleanor Childs, Sonia Lee, Ben Simpson, Andrea Iseppon, Sara Omenetti, Gavin Kelly, Robert Goldstone, Emma Nye, Alejandro Suárez-Bonnet, Simon L. Priestnall, James I. Macrae, Santiago Zelenay, Kiran Raosaheb Patil, Kevin Litchfield, James C. Lee, Tine Jess, Romina S. Goldszmid, Caetano Reis E Sousa. Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity. Science, 25 Apr 2024, 384(6694): 428-437. DOI: 10.1126/science.adh7954

研究发现，维生素D可以促进小鼠肠道健康和癌症治疗的成功，为增强免疫治疗指明了新的途径。最近一项对小鼠的研究表明，膳食维生素D可以调节肠道微生物群，从而增强对癌症免疫疗法的反应。这项研究揭示了维生素D和免疫系统通过肠道细菌对癌症的反应之间的复杂关系。研究表明，维生素D水平可能是决定癌症免疫效果和免疫疗法成功与否的关键因素。

维生素D在免疫调节和塑造肠道微生物群中起着重要作用。研究还调查了微量营养素在癌症免疫中的作用，因为它与降低肿瘤发病率和降低几种癌症的死亡率以及改善对免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor简称ICI)治疗的反应有关。然而，维生素D的活性如何影响癌症免疫治疗的成功，以及这种影响是否涉及免疫系统和/或微生物组仍不清楚。

研究结果及影响（Study Findings and Implications）

埃万耶洛斯·吉姆帕索利亚斯（Evangelos Giampazolias）和他的同事们通过对小鼠的遗传和饮食控制发现，维生素D生物利用度的增加会导致微生物组（microbiome）的变化，这种变化有利于在人类和小鼠中发现的厌氧革兰氏阴性杆菌（anaerobic Gram-negative bacterium）——脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）。根据埃万耶洛斯·吉姆帕索利亚斯等人的研究，脆弱拟杆菌的增加增强了免疫介导的对癌症的抵抗力，包括对黑色素瘤发展的抵抗力和对ICI的改善反应。

更重要的是，作者发现这种增强的抗癌免疫可以通过粪便移植转移到其他小鼠身上。尽管埃万耶洛斯·吉姆帕索利亚斯等人证明了维生素D活性与人类较低癌症发病率之间的联系，但作者指出，需要对人类进行纵向研究，以弄清维生素D可用性与饮食补充微生物群和癌症免疫之间的相互作用。

未来研究方向（Future Research Directions）

法宾·弗兰考（Fabien Franco）和凯西·麦考伊（Kathy McCoy）从相关角度写道，“埃万耶洛斯·吉姆帕索利亚斯等人的研究强调了饮食在微生物疗法设计中的重要作用。未来的研究将有助于描述微生物如何与饮食干预相结合，以释放ICI治疗的全部潜力。”

另外，英国弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）2024年4月25日也有类似的报道，揭示维生素D在癌症免疫中的隐藏作用（Unlocking Vitamin D’s Hidden Role in Cancer Immunity）。研究人员已经证明，维生素D可以促进小鼠肠道细菌的生长，增强它们对癌症的免疫力。研究结果表明，富含维生素D的饮食和基因增强的维生素D可用性可以增加对癌症的免疫反应和免疫治疗的有效性，尽管涉及肠道微生物组的确切机制尚不清楚。

新的研究表明，通过增强特定肠道细菌，维生素D可以提高小鼠的癌症免疫力。弗朗西斯·克里克研究所、美国国立卫生研究院(U.S. National Institutes of Health简称NIH)下属的美国国家癌症研究所(National Cancer Institute简称NCI)和丹麦奥尔堡大学（Aalborg University in Denmark）的研究人员发现，维生素D能促进老鼠体内一种肠道细菌的生长，从而提高对癌症的免疫力。

2024年4月25日在《科学》（Science）杂志发表的报道，研究人员发现，给予富含维生素D的饮食的老鼠对实验性移植癌症有更好的免疫抵抗力，并改善了对免疫疗法的反应。当使用基因编辑去除血液中与维生素D结合并使其远离组织的蛋白质时，也可以看到这种效果。

维生素D在癌症免疫中的作用机制（Mechanisms of Vitamin D in Cancer Immunity）

令人惊讶的是，研究小组发现维生素D对肠道上皮细胞起作用，这反过来又增加了一种叫做脆弱拟杆菌的细菌的数量。这种微生物使老鼠对癌症有了更好的免疫力，因为移植的肿瘤没有长得那么多，但研究人员还不清楚这是怎么回事。

为了测试这种细菌是否能提高对癌症的免疫力，研究人员给正常饮食的老鼠注射了脆弱拟杆菌。这些老鼠也能更好地抵抗肿瘤的生长，但当老鼠被放置在缺乏维生素D的饮食中时，情况就不同了。

维生素D，癌症风险和免疫反应(Vitamin D, Cancer Risk, and Immune Response)

先前的研究提出了维生素D缺乏与人类癌症风险之间的联系，尽管证据还没有结论性。

为了调查这一点，研究人员分析了来自150万丹麦人的数据集^[1]，强调了维生素D水平较低与癌症风险较高之间的联系。一项针对癌症患者群体的独立分析也表明，维生素D水平较高的人^[2]更有可能对基于免疫的癌症治疗反应良好。

虽然在人类的微生物组中也发现了脆弱拟杆菌，但需要更多的研究来了解维生素D是否通过相同的机制帮助提供对癌症的免疫抵抗力。

研究人员的见解和未来的方向(Researcher Insights and Future Directions)

克里克研究所免疫生物学实验室（Immunobiology Laboratory at the Crick）的负责人、上述论文的通讯作者卡埃塔诺·赖斯·苏萨(Caetano Reis E Sousa)说:“我们在这里展示的结果令人惊讶，维生素D可以调节肠道微生物群，使其有利于一种细菌，这种细菌使小鼠对癌症有更好的免疫力。这可能有朝一日对人类癌症治疗很重要，但我们不知道维生素D如何以及为什么通过微生物群产生这种效果。在我们能够确切地说，纠正维生素D缺乏对预防或治疗癌症有益之前，还需要做更多的工作。”

埃万耶洛斯·吉姆帕索利亚斯是克里克研究所的前博士后研究员，现在是英国癌症研究院曼彻斯特研究所癌症免疫监测小组（Cancer Immunosurveillance Group at the Cancer Research UK Manchester Institute）的组长，他说:“准确地指出区分好微生物群和坏微生物群的因素是一个重大挑战。我们发现维生素D有助于肠道细菌引发癌症免疫，改善小鼠对免疫治疗的反应。我们目前试图回答的一个关键问题，就是维生素D究竟是如何支持一个良好的微生物群的。如果我们能回答这个问题，我们可能会发现微生物组影响免疫系统的新方式，可能在预防或治疗癌症方面提供令人兴奋的可能性。”

NCI癌症研究中心（NCI’s Center For Cancer Research）的施塔特曼研究员（Stadtman Investigator in NCI’s Center For Cancer Research）Romina Goldszmid说:“这些发现有助于不断增长的关于微生物群在癌症免疫中的作用的知识，以及饮食干预调整这种关系以改善患者预后的潜力。然而，进一步的研究是有保证的，以充分了解潜在的机制，以及他们如何能够制定个性化治疗策略。”

本研究由英国癌症研究基金会（Cancer Research UK）、英国医学研究委员会（UK Medical Research Council）、威康信托基金（Wellcome Trust）、ERC高级研究员资助（ERC Advanced Investigator grant）、威康研究员奖（Wellcome Investigator Award）、路易斯-珍妮特基金会（Louis-Jeantet Foundation）、美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所内部研究计划(Intramural Research Program of the NCI, part of the National Institutes of Health)、CCR-NCI和丹麦国家研究基金会(Danish National Research Foundation资助。

英国癌症研究基金会的研究信息经理尼萨恩蒂·达根博士（Dr Nisharnthi Duggan）说:“我们知道维生素D缺乏会导致健康问题，但是，没有足够的证据表明维生素D水平与癌症风险有关。这项在老鼠身上进行的早期研究，加上对丹麦人的数据分析，试图解决证据差距。虽然研究结果表明维生素D和对癌症的免疫反应之间可能存在联系，但需要进一步的研究来证实这一点。

一点点阳光可以帮助我们的身体制造维生素D，但你不需要日光浴来促进这一过程。大多数英国人可以通过短时间的夏日阳光来获取足够的维生素D。我们也可以从饮食和补充剂中获得维生素D。我们知道，在阳光下保持安全可以降低患癌症的风险，所以当阳光强烈时，一定要寻找阴凉处，遮盖并涂抹防晒霜。”

说明（Notes）

【1】使用丹麦队列的优势在于其祖先大致相似(约86%是丹麦后裔)，由于丹麦的北纬，冬天缺乏维生素D。这意味着皮肤通过阳光合成维生素D的速度较低。

【2】较高的维生素D水平是从维生素D基因特征间接推测出来的，维生素D基因特征是体内与维生素D相关的活动的组合。之所以使用这种方法，是因为维生素D有多种类型，而且测量可能是任意的，容易出错。基因特征更好的患者对免疫检查点治疗反应更好。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Editor’s summary

The gut microbiome has been shown to modulate the response of cancer patients to therapy, but precisely how microbiota affect anticancer immunity is still being elucidated. Giampazolias et al. report that vitamin D bioavailability in mice influences the composition of the gut microbiome (see the Perspective by Franco and McCoy). After dietary manipulation, vitamin D levels were observed to affect gut bacteria, which in turn improved cancer immunotherapy and antitumor immunity. In humans, low vitamin D levels were correlated with tumor development, and gene signatures of vitamin D activity were associated with improved patient responses to immunotherapy. These findings highlight the connection between vitamin D and the immune system through gut bacteria and may have applications for improving cancer therapies. —Priscilla N. Kelly

Abstract

A role for vitamin D in immune modulation and in cancer has been suggested. In this work, we report that mice with increased availability of vitamin D display greater immune-dependent resistance to transplantable cancers and augmented responses to checkpoint blockade immunotherapies. Similarly, in humans, vitamin D–induced genes correlate with improved responses to immune checkpoint inhibitor treatment as well as with immunity to cancer and increased overall survival. In mice, resistance is attributable to the activity of vitamin D on intestinal epithelial cells, which alters microbiome composition in favor of Bacteroides fragilis, which positively regulates cancer immunity. Our findings indicate a previously unappreciated connection between vitamin D, microbial commensal communities, and immune responses to cancer. Collectively, they highlight vitamin D levels as a potential determinant of cancer immunity and immunotherapy success.