海珊瑚被发现是一种难以捉摸的“抗癌”化合物的来源

诸平

据美国犹他大学（University Of Utah）2022年6月29日提供的消息，海珊瑚被发现是一种难以捉摸的“抗癌”化合物的来源（Sea Corals Found To Be a Source of an Elusive “Anti-Cancer” Compound）。研究人员证明，海珊瑚(sea corals)是五加素（eleutherobin）的来源，五加素是一种具有抗癌特性的化学物质（Fig. 1）。

海底充满了谜团，但科学家们刚刚发现了其中一个保存最完好的秘密。在过去的25年中，研究人员一直在寻找一种天然化学物质的来源，这种化学物质在治疗癌症的初步研究中显示出良好前景。现在，犹他大学医疗集团（University of Utah Health）的研究人员报告说，容易找到的软珊瑚（soft corals）——类似于水下植物的灵活珊瑚——制造了这种难以捉摸的化合物。

在确定了来源后，研究人员继续发现了动物合成这种化学物质的DNA代码。他们能够按照这些指示在实验室中进行重新创造软珊瑚化学物质的初始阶段。

“这是我们第一次能够用地球上的任何药物先导来做到这一点，”犹他大学医疗集团药物化学教授埃里克·施密特 （Eric W. Schmidt，Fig. 2）博士说。他与博士后科学家和第一作者保罗·塞萨（Paul Scesa）博士以及助理研究教授林振建（Zhenjian Lin音译）博士一起领导了这项研究。

这一突破为产生足够大数量的化合物以进行严格测试打开了大门，这可能有朝一日会产生一种新的抗癌工具。

由加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego）斯克里普斯海洋学研究所（Scripps Institution of Oceanography）的布拉德利·摩尔（Bradley S. Moore）博士领导的第二个研究小组独立地表明，珊瑚可以制造相关分子。这两项研究均于2022年5月23日在《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志网站发表。详见：

Paul D. Scesa, Zhenjian Lin, Eric W. Schmidt. Ancient defensive terpene biosynthetic gene clusters in the soft corals. Nature Chemical Biology, 2022, 18(6): 659–663. Published: 23 May 2022. DOI: 10.1038/s41589-022-01027-1. https://www.nature.com/articles/s41589-022-01027-1

Immo Burkhardt, Tristan de Rond, Percival Yang-Ting Chen, Bradley S. Moore. Ancient plant-like terpene biosynthesis in corals. Nature Chemical Biology, 2022, 18(6): 664–669. DOI: 10.1038/s41589-022-01026-2. Published: 23 May 2022. https://www.nature.com/articles/s41589-022-01026-2

充满可能性的世界（A World of Possibilities）

软珊瑚含有数千种类似药物的化合物，可用作抗炎药、抗生素和其他药物（Fig. 3）。然而，获得足够的这些化合物已成为将它们转化为临床有用药物的一大障碍。根据埃里克·施密特的说法，这些其他化合物现在应该可以使用这种新方法获得。

软海珊瑚(Soft Sea Corals)

珊瑚并不是唯一拥有潜在疗法的动物。大自然中到处都是蛇、蜘蛛和其他已知携带具有治疗特性的化学物质的动物。然而，来自软珊瑚的化合物为药物开发提供了明显的优势，埃里克·施密特说。

与注入猎物的有毒化学物质不同，珊瑚使用它们的化学物质来抵御试图吃掉它们的捕食者。由于它们是用来食用的，因此软珊瑚化学物质很容易消化。同样，从这些类型的化合物中提取的药物,应该能够通过一杯水作为药丸服用，而不是通过注射或其他更具侵入性的方式服用。“这些化合物更难找到，但它们更容易在实验室中制造，也更容易作为药物服用，”埃里克·施密特说。

几十年来，这些可能性都是遥不可及的。达到这一点不仅需要正确的专业知识，而且也与运气有关。

寻找源头（Hunting for the Source）

保罗·塞萨在美国佛罗里达海岸附近的一种常见软珊瑚中发现了这个备受追捧的化合物——距离他兄弟的公寓只有一英里。在20世纪90年代，海洋科学家报告说，澳大利亚附近的一种稀有珊瑚携带一种化学物质，即五加素（eleutherobin），具有抗癌特性。这种化学物质破坏了细胞骨架，这是细胞中的一个关键支架，软珊瑚用它来防御捕食者。但实验室研究表明，该化合物也是癌细胞生长的有效抑制剂。

在之后的几十年里，科学家们搜索但无法找到药物开发所需数量的传说中的“圣杯”化学物质（“holy grail” chemical），并且在不了解化学物质是如何制造的情况下无法解决问题。教条认为，与其他种类的海洋生物类似，这种化学物质是由生活在动物体内的共生生物（symbiotic organisms）合成的。

保罗·塞萨说：“这没有任何意义，我们知道珊瑚必须制造五加素。” 虽然如此，他和埃里克·施密特推断，一些软珊瑚物种没有共生生物，但它们的身体却含有相同类别的化学物质。

保罗·塞萨潜水寻找软珊瑚（Paul Scesa dives for soft corals）

保罗·塞萨博士在佛罗里达海岸潜水寻找软珊瑚（Fig. 4）。他研究软珊瑚化学物质作为药物先导的潜力。

解开谜团似乎是保罗·塞萨的一项工作。作为一个在佛罗里达长大的男孩，海洋是他的游乐场，他花了无数小时探索海洋深处和野生动物。在研究生院，他对有机化学产生了浓厚的兴趣，并将这两种兴趣结合起来，以更好地了解海洋的化学多样性。

后来，他加入了天然产物科学家埃里克·施密特的实验室，任务是追查先导药物（drug lead）的来源。保罗·塞萨怀疑他熟悉的珊瑚物种可能找到了答案，于是将小型活体样本从佛罗里达州带到了犹他州，真正的追踪从此开始了。

解码配方（Decoding the Recipe）

下一步是查明珊瑚的遗传密码是否带有制造这种化合物的指令。DNA技术的进步最近使快速拼凑任何物种的密码成为可能。困难在于科学家们不知道制造这种化学物质的指令应该是什么样子的。想象一下在一本烹饪大全中搜索某个食谱，只是你不知道书中的任何单词是什么意思。

埃里克·施密特和保罗·塞萨（Eric Schmidt and Paul Scesa）

埃里克·施密特博士和保罗·塞萨博士正在通过这些步骤来制造潜在的抗癌化合物五加素（eleutherobin, Fig. 5）。

 “这就像走进黑暗，在你不知道问题的地方寻找答案，”埃里克·施密特评论道。

他们找到了珊瑚DNA中与其他物种类似化合物的遗传指令相似的区域，从而解决了这个问题。在对实验室中生长的细菌进行编程，使其遵循珊瑚DNA特定于软珊瑚的指令后，这些微生物能够复制制造潜在癌症治疗剂的第一步。

这证明软珊瑚是五加素的来源。它还证明了应该可以在实验室中制造这种化合物。他们现在的工作重点是填补化合物配方中缺失的步骤，并确定生产大量潜在药物的最佳方法。

生物反应器的应用（Using a bioreactor to produce the compound）

保罗·塞萨使用生物反应器生产大量的化学物质，这些化学物质被发现在自然界中存在量很少（Fig. 6）。

保罗·塞萨说：“我希望有朝一日能把这些交给医生。我认为它正在从海底到实验室再到临床应用的途中。”

该研究得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）和 ALSAM 基金会（ALSAM Foundation）的支持。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract (DOI: 10.1038/s41589-022-01027-1)

Diterpenes are major defensive small molecules that enable soft corals to survive without a tough exterior skeleton, and, until now, their biosynthetic origin has remained intractable. Furthermore, biomedical application of these molecules has been hampered by lack of supply. Here, we identify and characterize coral-encoded terpene cyclase genes that produce the eunicellane precursor of eleutherobin and cembrene, representative precursors for the >2,500 terpenes found in octocorals. Related genes are found in all sequenced octocorals and form their own clade, indicating a potential ancient origin concomitant with the split between the hard and soft corals. Eleutherobin biosynthetic genes are colocalized in a single chromosomal region. This demonstrates that, like plants and microbes, animals also harbor defensive biosynthetic gene clusters, supporting a recombinational model to explain why specialized or defensive metabolites are adjacently encoded in the genome.

Abstract (DOI: 10.1038/s41589-022-01026-2)

Octocorals are major contributors of terpenoid chemical diversity in the ocean. Natural products from other sessile marine animals are primarily biosynthesized by symbiotic microbes rather than by the host. Here, we challenge this long-standing paradigm by describing a monophyletic lineage of animal-encoded terpene cyclases (TCs) ubiquitous in octocorals. We characterized 15 TC enzymes from nine genera, several of which produce precursors of iconic coral-specific terpenoids, such as pseudopterosin, lophotoxin and eleutherobin. X-ray crystallography revealed that coral TCs share conserved active site residues and structural features with bacterial TCs. The identification of coral TCs enabled the targeted identification of the enzyme that constructs the coral-exclusive capnellane scaffold. Several TC genes are colocalized with genes that encode enzymes known to modify terpenes. This work presents an example of biosynthetic capacity in the kingdom Animalia that rivals the chemical complexity generated by plants, unlocking the biotechnological potential of octocorals for biomedical applications.