文|菠萝

Jeff是波音公司的工程师，也是酷爱户外运动的中年男人，滑雪，冲浪，漂流，骑摩托飙车都是他的最爱。

2010年，他突然发现尿血，去医院发现居然是3期肾癌。很不幸，手术和化疗后，短短半年就复发了，而且发生转移，成了4期癌症，而他不愿意再使用化疗。无奈之下，医生建议他使用一种从未听过的方法：IL2免疫疗法。

大获成功！

3年之后，癌细胞全部消失，他又可以进行所热爱的各种户外运动了。

这个神奇的IL2疗法是什么东西？

IL2全称是Interleukin2，中文名“白细胞介素-2”，是体内调节免疫细胞非常重要的蛋白质因子。在身体出现异样，比如被感染后，IL2会被各种细胞大量释放，激活免疫细胞来清除垃圾。

很早就有研究发现，大剂量注射IL2有抗癌效果，因为它不仅能激活免疫细胞，还能直接杀伤癌细胞。因此，从上世纪90年代开始，“大剂量IL2”就作为一种新型免疫治疗手段，被批准用于治疗晚期肾癌和黑色素瘤。

这种免疫疗法，比现在流行的PD1药物早了20多年。它显然是有效的，甚至能治愈晚期病人，比如开篇的Jeff。

但问题是，被批准上市后，真正愿意使用IL2疗法的医生和患者非常少，在中国更是凤毛麟角。

是有效率不高么？

不是。

诚然，IL2疗法只对10%~20%的病人有用，但这显然不是关键，因为别的抗癌疗法有效率也不高，更何况IL2疗法有可能治愈！谁不想赌一把呢？

那到底为什么没有更多人赌一把？

因为大剂量IL2毒性实在是太强了！

大剂量IL2带来的超强免疫反应，在杀伤癌细胞的同时，也会对正常器官造成严重的影响。过于活跃的免疫系统会攻击心脏，肺，神经系统，肾等核心器官，还会造成血管渗漏。结果就是心律失常，肺瘀血，肝肾功能损害，精神异常，低血压等各种毒副作用。

有患者说过，用过IL2后，觉得化疗的副作用都不算什么。

据统计，64%使用IL2的患者会出现非常严重的副作用，8%的患者有生命危险。最初参与临床试验的患者，4%因此死亡。

这还是在最好的医疗条件下。如果配套硬件和软件水平不够，真的非常危险。因此，虽然明知高剂量IL2对一些病人有效，甚至能治愈，但不到万不得已，愿意用的医生非常少。

不是不想用，而是不敢用。

在中国医患关系如此紧张情况下，更没人敢用。很多中国医生已经变得越来越保守：宁可医不好，也不能冒险出事儿。不然医闹一来，吃不了兜着走。

对医生的保护是政府要解决的重要问题，不是科学家能搞定的。我们集中精力在做的事情是：如何降低大剂量IL2疗法的副作用？

最简单的想法是：既然高剂量IL2毒性这么大，少用点不就好了？

还真不行。

之所以要冒险用高剂量IL2，就是因为低剂量IL2效果和高剂量IL2完全相反！抗癌不仅没有效果，还可能促进癌细胞生长。

这是为啥？

原因是IL2的生物学特性很奇葩：高剂量IL2可以激活免疫系统，而低剂量IL2主要是抑制免疫系统的！

这里面生物学很复杂，主要是不同浓度IL2能作用于不同类型的免疫细胞，这里就不细讲了，感兴趣的读者请阅读参考文献3和4。

总之，真正对低剂量IL2疗法感兴趣的，并不是想激活免疫系统的肿瘤科医生，而是想抑制免疫系统的风湿免疫科大夫。

最近正巧有个很好的消息，北大人民医院团队用低剂量IL2治疗红斑狼疮，临床试验结果很不错，发表在顶尖的《自然.医学》杂志上。红斑狼疮，就是免疫系统过于活跃，杀伤正常细胞的一种“自免疫疾病“。

中国这个临床试验证明了低剂量 IL2能控制免疫系统，缓解红斑狼疮症状。这当然是很好的消息，但这和肿瘤患者需要的完全相反。

我觉得真正靠谱的办法，是“精准给药“。

现在的大剂量IL2疗法之所以有严重副作用，是因为是全身用药，没有选择性，各处免疫细胞都被激活了。如果能让IL2大量集中在肿瘤部位，而不是全身均匀分布，就有可能在保证对肿瘤疗效的同时，降低副作用。

其实已经有成功的例子，比如对黑色素瘤（一种皮肤癌）的局部注射。

由于很多黑色素瘤在表皮，很容易观察到，所以医生可以把高浓度IL2直接注射到肿瘤里面，这就避免了IL2跑到其它地方。小规模临床实验数据发现，如果连续多次注射，有效率几乎是100%，而且副作用很小。

这很激动人心，说明“定向给药”这个逻辑是对的。

但像皮肤癌这种很容易看到，并且能随时注射的肿瘤实在太少了。对于结肠癌，肝癌病人，总不可能每天手术开腹去完成肿瘤里注射吧？

没办法了么？

传统办法不行，现代基因工程办法或许可以。

我们需要的是“分子导弹“。

如果有一个导弹，能精准到达肿瘤，那把“IL2“挂在这个导弹上，就能实现定向投药。

或者说我们找个快递小哥，告诉他癌细胞家庭住址，然后把海量IL2精准快递到癌细胞家门口，不要也得要。

有不少公司，尝试过，或者正在尝试这样的疗法。它们的主要区别是使用了不同的“家庭地址”和不同的“快递小哥“。

以前结果不是特别好，因为有些地址是错的，有些快递小哥是路痴，会走丢。

但随着科学技术进步和不断尝试，我相信总有一个快递小哥，能正确找到癌细胞的家，把大量IL2放到门口，引爆免疫细胞。

如果成功，它既可能单独作为药物，也可能作为辅佐药物，来增加其他疗法，包括免疫疗法，靶向疗法，甚至放化疗的作用。

到那一天，高剂量IL2这个很有潜力，已经治愈了Jeff的疗法，会真正在临床上大放光芒。

作者：菠萝，本名李治中，美国杜克大学癌症生物学博士，癌症科普作家。著有《癌症.真相：医生也在读》，荣获“2015中国好书”，第十一届文津图书奖。联系作者：checkpoint_1@126.com

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参考文献：

1：http://www.medscape.com/viewarticle/824991#vp_2

2：Overview ofinterleukin-2 function, production and clinical applications. Cytokine. 28 (3):109–23.

3：The role ofinterleukin-2 during homeostasis and activation of the immune system.Nat Rev Immunol. 2012 Feb 17;12(3):180-90.

4：Low-doseinterleukin-2 treatment selectively modulates CD4+ T cell subsets in patientswith systemic lupus erythematosus.Nat Med. 2016Aug 8. doi: 10.1038/nm.4148.

5：100% Complete response rate in patients withcutaneous metastatic melanoma treated with intralesional interleukin (IL)-2,imiquimod, and topical retinoid combination therapy: results of a case series.J Am Acad Dermatol. 2015 Oct;73(4):645-54.