有关囊性纤维变性疾病的争论

赫建华 译，武夷山 校

（发表于《国外科技动态》1999年1期）

 “ 囊性纤维 变性是 一 种 可 以 预 防的疾病 。 ” 克 雷 格 · 科 恩 轻描 淡 写地说 了 上 面 这些 话 ， 他 似 乎 没 有 意识到 这些话一字千钧还会 引起争 论 。 其实 ， 科恩 当然知道 ， 他对有关 这种致命疾病 的病 因和 疗法 的通常 看法提 出 了挑 战 。

科恩是 一 名 科 学 家 ， 在 新 奥 尔 良的路 易斯安那州立大学 医学 中心 工 作 。 他 说 “ 如 果 我 们 的 观 点 成 立 ， 那 么 一大 批持 相 反 观 点 的 人 就 大错特错 了 。 ” 科恩和 新奥尔良阿尔 顿 · 奥彻 斯尼 医学基金会的珍妮特 · E· 拉 森 及 其 研究 小 组 曾 在 《柳叶刀》上报道说 ， 他 们治愈 了一种体 内 的一种突变基 因与导致 人类囊性纤维变性 的突变基 因相似 的小 鼠 。 令人 吃 惊 的是 ， 研究 人 员 并 没 有将患病 小 鼠体 内的致病基因永 久 性去 除 ， 而 是 将 另 一正 常 基 因 暂 时 植入 到 发育 中的小鼠胎 儿体 内 。 科恩说 ， 在 小 鼠 出 生 前 一 周 左 右 ， 研究 人 员 利 用 一 种 类 似 羊 膜 穿 刺的新 型 基 因疗法 ， 刺 破 母 鼠的羊 膜囊 ， 将携带着治疗基 因 、 经遗传工程处理过 的病毒注射进羊水 中 。 胎 儿在羊 水 中呼 吸 ， 从而 使肺 和 其 他 内脏 与治 疗 基 因 相 接 触 ， 治 疗 基 因 也 许就 引导接触处 的细 胞 产 生 蛋 白 质 。 所使 用 的病毒 不 会将 其遗传物质整 合进 宿 主 细 胞 。 事 实 上 ， 治 疗 基 因在 细 胞 中只存活 几 天 。 即使在 如此 短暂 的驻 留期 内 ， 此 法 也将13个若不经此 法 治疗将注 定要 死 亡 的 患病 小鼠全部治愈 。

从这个 基 因 治 疗 研究过 程 中 ， 研究人 员推断 ， 所谓囊性纤维变性 ， 就是囊性纤维变性基 因cftr的变异 引起 的 肺 和 其 他 器 官 的 不 正 常发 育 。 实质上 ， 此 病 是 一 种 出 生 后 几 年就会导致死亡 的先天性疾病 。

科恩和 拉 森 确 信 ， 在 胚 胎 发育 过程 中 ， 正 常 的cftr 对 他 们最 近识 别出的一些分 泌细胞 的发育是必 不 可少 的 ， 若没有这些 细胞 ， 就会 出现 囊性纤维变性 的症状 。 他们的这些 观点与以前发表的其他研究成果所 描述 的图景 明显 不 同 。

尽管囊性纤维变性能损害许多 器官 ， 但对人类来说 ， 它 主要损害肺 部 。 许多 科 学 家 认 为 ， 变 异 基 因携带 的密码转译出的蛋 白质有缺 陷 ， 不 能 将氯 离子 正 常地转移进 肺 细胞 内 ， 使 细 胞 外积 聚 起 高浓度 的 盐 ， 细胞外 异 常高 的盐 环 境 又 损 害 了天然 的抗菌 素 ， 导致 细菌感染 ， 进 而刺激 呼 吸道 产 生 粘液 。 最 终 ， 肺 部 因感 染 和 粘 液 积 聚 而 受损 ， 无 法 呼 吸 。 有关囊性纤维变性的这一观 点 已经促使基 因治疗学家将注意 力 集中到 修 补 肺 细 胞 ， 用 功 能 正 常 的 基 因取代变异 的 基 因 。 从理论 上讲 ， 这 样 能 减 少盐 份 聚 集并 消 除 此病 的致死症状 。 但这种基 因疗法 的第一批 临床试验未取得像样的成 功 。

科恩 和拉森对这些 失败并不感 到 惊 奇 ， 他 们认 为： 科 学 家 们 对 由 转译的蛋 白质 的功 能 的认 识 走 入 了歧途； 这 种 蛋 白质 并 不 仅 仅是 一条 氯 化 物 的通 道； 对 成 年 人 施 行 取代手 术是 徒劳 无 益 的 。 而 如果他 们的这个 引人争议 的理论 正确 的话 ， 医生 们就 能 检测出携带 囊 性 纤维变性基 因 的胎 儿 ， 并 在 子 宫 内 采用基因疗法 。 拉森和科恩还未公开发表对最近识别出的分泌细 胞 的 描述报告 ， 但他 们说 已基本 上 弄 清 了cftr基 因是如何影 响分泌 细 胞发 育 的 。

他俩承 认 ， 其 他 研究 人 员 大 多 否 定他 们的工作 。 《柳 叶刀 》曾刊登 了两篇细致地批评他们小组 的结论 的读者来信 ， 《科学 新 闻》 杂 志 社 所 接触的囊性纤维变性 的研究人员也 普遍持怀疑 态度 。

囊性纤维变性基金会主席 罗伯 特 · 比尔说： “ 希望他 们能 用 更 大 量 的动物 实 验 验 证他 们 的观 点 ， 但 在 成功之 前 ， 我 们不 要 过 于 激 动 。 ” 一 些科学 家 怀疑 ， 即 使 小鼠试 验 能 够 重复 ， 也 不 一定 能 适 用 于 对 人 类 疾 病 的治疗 。 虽然那些 小 鼠的囊性纤维变性 的基 因变 异 与人相 同 ， 但 小 鼠通常会在几周 内因 内脏堵塞而死 亡 。 北卡 罗来纳 大学 的理 查 德 · 鲍彻认 为： 那些 囊性纤维 变性 的 小 鼠绝 对 没有 肺 部疾 患 ， 因 此 没 有 什么需 矫治 的东西 。 此类 小鼠确 实可 以 存活几年而 不 患肺病 。

科恩 和 拉 森辩驳 说 ， 患 囊 性纤维变性 的新 生 儿 中 ，5-10%死 于类似 肠梗 阻 的疾患 。 他们还援引未公开发表 的证据 说 ， 对 出 生 前 的 老 鼠 和 小 鼠进行 基 因治疗 的确 改变 了它 们 的 肺 发育状况 。 科 恩 补 充 说 “ 我 们有 数据 表 明 ， 经 治疗 过 的 老 鼠对绿脓杆菌 的抵抗力得 到 了明 显 提 高 。 ” 绿 脓 杆 菌 是 致 使 囊 性 纤维变性患者肺部感染 的几类 细 菌 之一。

 其 他囊性纤维变性研究者们根 本不准备放弃 正 在进行 的基 因治疗 试验 ， 他 们认 为这 种 新 理 论 太 离奇 了 ， 必 须 得 到 进 一 步 证 实 或 者 干 脆 拒斥 。

费城宾夕法尼亚大学 医学 中心 人类基 因 治疗研究 所 主任詹姆斯·M ·威尔逊说： “ 这个 理论 很 重要 ， 不 能轻 易忽视 。 ” 鲍彻 赞 同威 尔逊 的意 见 ， 并试 图 同 新 奥 尔 良的 科 学 家 们 合作 ， 检 查 出 生 前 经 基 因 治疗 过 的 囊性纤维变性 小 鼠的肺部组织 。 如 果能得 到 足 够 的资金 ， 科 恩 和 拉 森 打算在猴子身上进行 同类试验 。 鲍彻说： “ 目前人类还未找到对付这种 疾病 的法 宝 ， 所 以 人 们 已 经 越 来越 乐意接受其他观点 。 这个领域还需 要从几个方面进行突破 。 这个理论 是正 确 的几 率虽 然 很 小 ， 但 你总 不 愿意放弃哪怕是渺茫的机会 。 ”