炎症性肠病与免疫营养和治疗

    炎症性肠病是胃肠道的一种慢性炎症性疾病，被认为至少部分反映了对肠道细菌的异常免疫反应。环境因素参与了炎症性肠病的发病机制。炎症性肠病发病率的增加可能反映了一种不健康的西方饮食，含有过量的热量和缺乏关键的营养因素，最近的几项研究表明，饮食因素可以显著影响免疫细胞的激活和通过免疫营养过程释放的介质。此外，饮食的改变可以深刻地影响肠道中有益细菌与致病细菌的平衡。这种微生物失衡会改变微生物群衍生代谢物的水平，而这些代谢物又会影响先天性和适应性肠道免疫反应。如果饮食-肠道微生物群疾病轴确实支持了“西方”对炎症性肠病发病和发展的影响，那么在炎症性肠病患者中存在着治疗性改变生活方式、调节肠道微生物群和纠正免疫失衡的巨大机会。用益生菌，益生元，维生素D和热量限制调节饮食和肠道微生物群的新疗法有可能成为改善炎症性肠病的潜在治疗方法（Celiberto， et al. 2018.）。

益生菌对炎症性肠病小鼠肠道-脑轴的调节作用

焦虑、抑郁和记忆改变与肠道疾病有关，包括炎症性肠病。了解这些行为变化与炎症性肠病之间的联系在临床上很重要，因为伴随的情绪障碍通常会增加患者需要手术和发展继发性胃肠道功能性疾病的风险。Emge等人在右旋糖酐硫酸钠小鼠急性结肠炎模型中，在炎症高峰和炎症消退过程中测定焦虑样行为（光/暗箱测试）和识别记忆（新目标识别任务）。右旋糖酐硫酸钠（5天）是通过饮用水，然后是3天或9天的正常饮用水，以评估在活跃或消除炎症过程中的行为。对疾病（重量、结肠长度和组织学）进行评估，并使用粪便颗粒DNA的qPCR来表征肠道微生物群的组成。在一组小鼠中，益生菌预处理在开始右旋糖酐硫酸钠前1周开始。在活动性炎症过程中（8天），小鼠表现出认知记忆受损和焦虑样行为。这些行为缺陷在右旋糖酐硫酸钠后14天恢复正常。在炎症活动期间，肠道微生物群的组成发生了明显的变化，尤其是乳酸杆菌和分段丝状菌的减少，一旦疾病得到解决，这些变化也会逆转。使用益生菌可以预防急性右旋糖酐硫酸钠中出现的行为缺陷。他们的研究结果表明，在炎症性肠病小鼠急性炎症过程中，情绪和行为的变化是存在的，并且这些结果可以通过服用益生菌来预防（Emge, et al. 2016）。

番茄红素通过肠脑轴预防结肠炎

肠道微生物在结肠炎的发生发展中起着重要作用。番茄红素作为一种功能性类胡萝卜素成分对结肠炎及其伴随行为障碍的预防作用。Zhao等人的研究表明，番茄红素治疗（50mg/kg体重/天）40天可防止葡聚糖硫酸钠诱导的雄性小鼠肠道屏障损伤和炎症反应。番茄红素通过抑制神经炎症，改善右旋糖酐硫酸钠诱导的抑郁和焦虑样行为障碍，并通过上调神经营养因子和突触后密度蛋白的表达来防止突触超微结构损伤。此外，番茄红素通过降低蛋白细菌的相对丰度和增加双歧杆菌和乳酸杆菌的相对丰度来重塑结肠炎小鼠肠道微生物群落。枸杞多糖还可促进结肠炎小鼠产生短链脂肪酸，抑制脂多糖的通透性。番茄红素通过调节微生物-肠-脑轴平衡改善右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠炎和行为障碍（Zhao, et al. 2020.）。

N-棕榈酰乙醇胺恶唑啉对炎症性肠病并发神经精神障碍的影响

N-棕榈酰乙醇胺恶唑啉（PEA-OXA）具有抗炎和强的神经保护作用。Cordaro等人通过动物实验，探讨右旋糖酐硫酸钠诱导的实验性结肠炎大鼠肠-脑轴的作用机制及N-棕榈酰乙醇胺恶唑啉对其影响。每日口服PEA-OXA（10mg/kg/d）可减轻右旋糖酐硫酸钠诱导后的体重减轻、肉眼损伤、结肠长度、组织学改变和炎症反应。此外，PEA-OXA可促进神经营养生长因子的释放，降低右旋糖酐硫酸钠诱导的星形胶质细胞和小胶质细胞的活化。此外，N-棕榈酰乙醇胺恶唑啉还能恢复肠道通透性和紧密连接，并减少结肠和大脑的细胞凋亡。N-棕榈酰乙醇胺恶唑啉在右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠炎模型中对肠-脑轴的作用及其对结肠紊乱相关的“继发”效应的影响（Cordaro, et al. 2020.）。

催眠疗法在炎症性肠病治疗中的作用

炎症性肠病患者中有20%以上出现抑郁症状，而睡眠困难和疲劳则更为常见。共同病态的抑郁症状预示着炎症性肠病病程的恶化，包括复发和手术风险的增加，而心理治疗的改善并不一致。抑郁症状可能与过度炎症和肠-脑轴调节失调有关。考虑到肠道微生物群与宿主免疫反应之间的密切联系，易发生肠道微生物群变化的患者，包括吸烟者、饮食不良和早期生活压力大的患者，可能会接触到夸大的免疫反应。过度炎症与大脑变化（抑郁症状、疲劳、睡眠困难）和胃肠道症状恶化有关，这些症状因心理困扰而加剧。

有令人信服的证据表明，的不是一个独立的系统，肠道和大脑之间是由神经、代谢、内分泌和炎症介质驱动的双向交流。通过减少炎症的原因和影响来打破这个循环。除了解决吸烟和饮食等潜在的危险因素外，改变微生物群的治疗方法也可以减轻抑郁症状。观察证据表明，炎症性肠病的抗炎治疗可以改善与炎症减少相关的共病抑郁症状。随着越来越多的针对炎症中心、外周和肠道的治疗，炎症性肠病提供了一个独特的模型来理解炎症性肠病和整个人群抑郁症状发病机制中大脑和肠道之间的相互作用（Moulton, et al. 2019.）。

炎症性肠病是一种病因不明的慢性疾病，其特点是病情加重和缓解。有证据表明，感觉到的痛苦会导致炎症性肠病症状的爆发；焦虑和抑郁经常出现在活动性疾病患者中。由于无法治愈，治疗必须集中于预防并发症、诱导/维持病情缓解和改善生活质量。肠道定向催眠疗法已成功应用于功能性胃肠疾病，能提高与健康相关的生活质量并减少症状。此外，肠道定向催眠疗法似乎有免疫调节作用，能够增加静止性溃疡性结肠炎患者的临床缓解（Moser. 2014.）。

垂体腺苷酸环化酶激活肽治疗亚急性回肠炎的新选择

垂体腺苷酸环化酶激活肽是一种神经肽，在免疫和炎症反应中具有重要作用。Bereswill等人通过临床前干预实验，探讨了垂体腺苷酸环化酶激活肽治疗是否可以缓解模拟人类肠道菌群状况的实验性亚急性回肠炎。他们在第0天用人粪微生物群移植和经口感染小剂量弓形虫诱发亚急性回肠炎。从感染后第3天到第8天，用合成垂体腺苷酸环化酶激活肽38或安慰剂治疗小鼠。在感染后第9天，安慰剂（而不是垂体腺苷酸环化酶激活肽）治疗的小鼠表现出明显的肠道免疫病理学的宏观后遗症。垂体腺苷酸环化酶激活肽治疗进一步导致回肠和结肠上皮细胞凋亡反应不明显，伴随着黏膜和固有层中T细胞数量的减少，以及肠道活体组织中促炎细胞因子的分泌减少。值得注意的是，与安慰剂组相比，垂体腺苷酸环化酶激活肽组回肠炎相关的肠道菌群变化不明显。与安慰剂对照组小鼠相比，垂体腺苷酸环化酶激活肽对炎症的改善作用不仅局限于肠道，还可在肠外（包括全身部分）中观察到，与安慰剂对照组小鼠相比，垂体腺苷酸环化酶激活肽治疗组小鼠的肝和肺中凋亡细胞数减少，促炎性细胞因子分泌减少，与后者相比，前者的血清TNF和IL-6浓度明显降低。他们的临床前干预研究提供了强有力的证据，合成垂体腺苷酸环化酶激活肽减轻亚急性回肠炎和肠外疾病，包括T细胞驱动的免疫病理学的系统后遗症。这些发现进一步支持垂体腺苷酸环化酶激活肽作为一种新的治疗肠道炎症包括炎症性肠病的选择（Bereswill, et al. 2019.）。