3型糖尿病概念的提出

美国罗德岛医院和布朗医学院的科学家2005年首次在《阿尔茨海默病》发表文章“阿尔茨海默病中胰岛素和胰岛素样生长因子表达和信号传导机制受损——这是3型糖尿病吗？”, 提出了“3型糖尿病”这一概念来反映在散发性阿尔茨海默病中发生的神经退行性变与许多典型的组织病理学、分子和生化异常，包括细胞丢失、大量的神经纤维缠结和营养不良的神经突起、淀粉样β沉积，促死亡基因和信号通路的激活增加，能量代谢/线粒体功能受损，以及慢性氧化应激。

他们用“3型糖尿病”这一概念来介绍阿尔兹海默病发生的神经退行性变的致病机制。他们提出有越来越多的证据表明在阿尔兹海默病的早期存在葡萄糖利用率降低和能量代谢不足。这些表现提示胰岛素信号传导受损在阿尔兹海默病发病机制中起作用。目前的研究表明阿尔兹海默病患者大脑中胰岛素和胰岛素样生长因子I型和II型（IGF-I和IGF-II）信号传导机制存在广泛异常。结果表明，虽然中枢神经系统神经元中正常产生了相应的生长因子，但阿尔兹海默病患者的表达水平却显著降低。这些异常与胰岛素受体底物（IRS）mRNA、tau mRNA、IRS相关的磷脂酰肌醇3激酶水平降低有关，磷酸化Akt（活化），增加糖原合成酶激酶3beta活性和淀粉样前体蛋白mRNA表达。编码胰岛素、IGF-I和IGF-II以及胰岛素和IGF-I受体的基因在中枢神经系统中的表达显著减少，这表明阿尔兹海默病可能是一种类似于糖尿病，但又不同于糖尿病的神经内分泌紊乱。对此，他们使用了3型糖尿病这一概念解释阿尔兹海默病的机制。

其后，2006年9月他们在《阿尔茨海默病 》发表了“3型糖尿病脑内链脲佐菌素模型与散发性阿尔茨海默病的相关性”文章，进一步提出阿尔茨海默病神经退行性变与持续性氧化应激、线粒体功能障碍、能量代谢受损和促死亡信号通路激活有关。对人类死后脑组织的研究将阿尔兹海默病的许多特征性分子和病理特征与胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF）基因及其相应受体的表达降低联系起来。他们使用脑内链脲佐菌素（ic-STZ）的体内模型证明，胰岛素和胰岛素样生长因子信号传导机制的化学耗竭加上氧化损伤足以导致阿尔兹海默病型神经退行性变。注射ic-STZ的大鼠血糖水平没有升高，胰腺结构和胰岛素免疫反应性与对照组相似，但它们的大脑体积缩小，表现出与细胞丢失、胶质增生相关的神经退行性变，p53、活性糖原合酶激酶3beta、磷酸化τ的免疫反应性增强，泛素和β淀粉样蛋白。实时定量RT-PCR研究表明，经ic-STZ处理的脑组织中，与神经元、少突胶质细胞和胆碱乙酰转移酶相关的基因表达显著降低，编码胶质纤维酸性蛋白、小胶质细胞特异性蛋白、乙酰胆碱酯酶、τ-1的基因表达增加，淀粉样前体蛋白。这些异常与胰岛素、IGF-II、胰岛素受体、IGF-I受体和胰岛素受体底物-1的基因表达减少有关，与胰岛素和IGF-II受体结合的配体减少。这些结果表明，阿尔兹海默病型神经退行性变的许多特征可以通过选择性地损害胰岛素/IGF功能以及增加氧化应激而产生。他们用这项动物实验的结果支持他们先前提出的假设，即阿尔兹海默病是一种神经内分泌紊乱，与胰岛素和胰岛素样生长因子信号传导机制，即3型糖尿病。