为什么天然药物大极性化合物研究较少?

      最近看到科学网博文“对天然药物化学研究的一点看法”https://blog.sciencenet.cn / blog -  3501518-1357258.html，指出“目前的研究主要集中在中低极性部位，一些植物材料甚至反复分离，但是对于大极性化合物的分离研究较少"，为此提出了“其实目前分离方法手段已经可以深入地研究极性较大的化合物”。为什么天然药物研究很少分离研究极性大化合物？其实是有原因的。

  这要从细胞膜说起，细胞膜由脂质双层组成。水溶性极强的化合物难以透过细胞膜，口服后由于难以透过肠道细胞就不能很好的吸收。即使肠道细胞吸收了，也难以进入靶点细胞,也难以产生疗效。因此，不管天然化合物活性再强也不适合成为药物。与此相反，脂溶性很强的天然化合物则极易透过细胞膜，但却难以从细胞中出来，这样造成细胞内药物蓄积，形成过强反应，甚至中毒，因此也不适合成为药物。大分子的抗原性过强容易引起过敏反应，因此，大分子也不适合做药物。

  我在美国做访问学者期间做过药物筛选，第一步就是排除水溶性强成份；第二步是排除脂溶性强成份，第三步是排除大分子成份。剩下的就是中低极性、小分子部分，即可以成为药物的部分。很像征兵：不要老年人，不要婴幼儿青少年，不要体弱多病的，只要身强力壮的青年人。

  知道了这个道理就不难理解为什么天然药物分离研究主要集中在中低极性部位但是对于大极性化合物的分离研究较少了。