胡孟晗, 董庆利*, 罗欣. 多角度剖析世卫组织关于肉类致癌结论的不科学性[J]. 肉类研究. 2015, 29(12): 24-28

摘要：该文在现有文献调研的基础上，从多个视角剖析国际癌症研究机构(IARC)的红肉和加工肉制品致癌声明可能存在的不科学性，并在较为科学的角度提出对肉类和癌症这个话题的一些看法和建议。该文提出现有的流行病学研究方法在数据来源上存在较多值得商榷的地方：如观察性研究的不足和统计分析方法中的缺陷，提出将来的研究可以引入一些高新的方法如器官芯片技术，从而建立真正严格意义上的人体剂量-效应模型。同时，该文指出IARC的这份声明在说明“危害”时，忽略“风险”是不科学的，应引入国际上公认的权威的风险评估研究体系来对红肉和加工肉制品致癌这个问题进行评估，才能更好的决策。在肉制品加工方面，作者指出需在技术和理念上共同突破，从而加快新型健康功能性肉制品如替代肉和防癌抗癌肉制品的开发和生产，同时继续开发新兴的快速无损检测技术来实现肉品质量和安全的全面检测。普通消费者需养成科学合理的膳食和生活习惯，保持积极好心情，才能保持长期的健康状态。此外，还需要加强肉品企业、科研机构和消费者之间的交互沟通。

2015年10月26日世界卫生组织(WHO)旗下机构——国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)在起官方网站上对加工肉制品和新鲜红肉的致癌性进行了评价并发表声明^[1]：将加工肉制品列为致癌最高等级(致癌)；新鲜红肉被定为仅次于加工肉制品的第二等级(较可能致癌)。此公布出后立刻引起了全世界媒体的关注^[2]，中国畜产品加工研究会^[3]第一时间召开了记者见面会质疑红肉加工肉致癌说，认为报告“缺乏充分证据、以偏概全”“不负责任”“建议撤销”；中国肉类协会^[4]也回应“报告是不慎重、不科学的，且报告结论不能完全代表全球科学界的观点，肉类产品是否致癌还需进行更为全面、客观的风险评估才能得出结论。”

同时，国外的知名肉类行业组织和研究者也有类似的声明或回应，如北美肉类协会(AMSA)主席Barry Carpenter称^[5]，WHO的表决过于武断、危言耸听；美国伊利诺伊大学副教授Dustin Boler称^[6]，“加工肉是安全的”“历史上对肉进行加工本身就是为了安全”。一般认为癌症是一种并非由某种单一食物引发的复杂疾病，很难从一种或一类食品上完全确认或归因。此外，肉类是一个复杂的非均相体系，其中的很多物质在养殖、生产加工和食用消化阶段都会相互作用，所以将肉类及其制品与砒霜等较纯或相对较纯的物质同列，实为不妥。

本文拟在调研现有文献的基础上，旨在从较为科学的角度提出对肉类与癌症这个话题的一些看法。主要从以下5个方面进行论述：1) 肉类的营养价值及潜在致癌物；2) 肉类与癌症的研究进展概述；3) 现有研究方法的局限；4) 风险评估的潜在应用；5) 可能的建议。

1. 肉类的营养价值及潜在致癌物

肉类及其制品是营养密集的食物，富含高质量的动物蛋白、维生素B族、矿物质、微量元素和其他生物活性物质^[7]。大量的研究表明肉类尤其是红肉中含有的ω-3多不饱和脂肪酸和共轭亚油酸有潜在的抗癌作用^[8]。其中，共轭亚油酸可以通过更改人体的免疫系统对癌细胞进行防御^[9]，符合当前癌症免疫疗法的趋势。此外，红肉中含量较多的微量营养物质也有较好的抗癌作用，如维生素D、维生素B12、维生素B6和硒^[10]。

高含量的胆固醇和饱和脂肪酸是肉类的营养弱点^[11], 因此肉类也在一定程度上被证实与心血管疾病、Ⅱ型糖尿病和肥胖的产生息息相关^[12]。而高热量摄入引起的肥胖与癌症的诱发也可能存在较大的关联^[13]。关于肉类中潜在的致癌物，有研究表明主要可能是以下4种^[14]: 1) 杂环胺类化合物 (Heterocyclic Amines, HCAs) ^[15]和多环芳烃类化合物 (PolycyclicAromatic Hydrocarbons, PAHs) ^[16]: HCAs可能会使DNA和RNA发生烷基化，产生错误复制，从而形成肿瘤，PAHs可能会被人体的新陈代谢激活再与DNA共价结合；2) 亚硝基化合物(N-nitroso Compounds, NOCs) ^[17]: 内源性的NOCs 可能通过DNA加合物的形成来促进癌症发生；3) 血红素铁 (Heme Iron) ^[18]: 血红素铁主要可能是辅助其他潜在致癌物质；4) N-羟乙酰神经氨酸(N-glycolylneuraminicacid, Neu5Gc) ^[19,20,21]: Neu5Gc是一中广泛存在于哺乳动物组织中的唾液酸(sialic acids), 由于人体本身不产生Neu5Gc，因此其Neu5Gc主要来源于饮食及其代谢产物。Neu5Gc 可能主要通过激励炎症，然后诱发癌症或加重癌症的病症。

此外，多聚糖(Glycans) 在癌症的诱发和发展过程中也扮演着较为重要的角色^[22]。多聚糖可能主要通过更改糖基化过程影响细胞的传导和交流，从而促进肿瘤细胞的分裂和入侵、肿瘤细胞间的交互作用、肿瘤细胞中血管的形成及免疫调节和转移的形成。但是，任何事物都是双刃剑，我们也可在医学上对该原理进行深入研究从而得到一些针对性较强的癌症诊疗方法。

2. 肉类与癌症的研究进展概述

由于肉类致癌的话题近来较为热门，因此关于肉类与癌症研究进展的综述现在已经十分多^[9,23]。该节内容主要想探究下肉类致癌研究热点的现状和将来趋势。

我们在Web ofScience 核心数据库中以“Cancer”和“Meat”作为主题进行搜索，总共得到3373个结果，然后生成检索包括，可得图1。

图1. Web of Science 核心数据库中以Cancer和Meat为主题的检索报告。(左：1998-2016年关于该话题的文献数量分布；右：历年来该研究话题的国家或地区分布)

Figure 1. Search report with Cancer and Meat as thetopics in Web of Science kernel database. (Left: distribution of literatureregarding this topic in the publication year of 1998-2016; right: National orregional distribution of this topic in the publication year of 1998-2016)

由图1(左)可知，1998年至2015年关于肉类和癌症的主题研究总体上呈上升趋势，在2013年达到研究高峰。我们可以预计，随着IARC声明的发布，之后几年该研究方向还将是大热门。由图1(右)可知，美国的学者在研究方向发文最多，占总发文数的33.38%；接下去依次是英国、法国、意大利和德国。中国大陆学者的发文数量排第六，占总发文数的5.56%。

3. 现有研究方法的局限

       IARC此次声明的主要数据来源是流行病学分析的证据^[1]，在18项队列研究(Cohortstudy)中有12项，15项病例对照研究(Case-control study)中有7项发现红肉的大量摄入相比于少量摄入会增加患结直肠癌的风险^[24]。以上证据可以得到，6项队列研究和8项病例对照研究得出了不一致的结论，因此以上数据并不能强有力地证明癌症与肉类的摄入是相关的。McAfee等学者在2010年就提出世界癌症研究基金会(WCRF)并没有令人信服的案例来支撑癌症与肉类摄入相关的观点^[8]。相反，肉类的营养成分在促进人类健康方面却有较多强有力的案例支持^[8]。

   如果继续从方法学角度上进行剖析，我们可以发现目前大多数关于这方面的研究方法都存在较大的局限性。流行病学研究是预防医学的基础，它包括观察性研究和实验性研究^[25,26]。观察性研究又可细分为描述性研究和分析性研究，它存在不少问题，比较典型的问题有^[27]：不能准确的测量待测物的摄入量；没有预先的研究假设；缺乏较可靠的多重比较；不能较全面地考虑到其他混淆的因子，如体重和生活习惯等。在膳食暴露量的界定上存在不一致，即在很多研究中所设定的高暴露量与其他一些研究的低暴露量相等。这也说明了我们交叉比较研究结果而得出来的结论是不合适的^[27]。Young 等学者甚至声明：如果有严格的试验设计，那么这些观察性研究的结果基本上是不可以重复的^[28]。他举了一个例子：如早上吃谷物类食品的女人，她们的孩子大多是男孩。这个结论看起来坚不可摧，因为它发表在权威的期刊上，并且经过同行评议、科学的方法和合理的统计学分析^[28]。但有时候它们是错误的。

   如果从公共卫生专业的角度来分析，那么需要考虑的因素就更多了。如图2所示，除了比较好控制的常规指标如年龄和性别外，基因差异、个人生活习惯、社交行为、教育水平、生活和工作环境等都会对分析结果产生影响^[29]。以上多方面因素的影响可能可以通过统计学等方法降低，但是统计学等方法有时候也是会“撒谎”的。再则，在很多研究中，研究人员在数据处理方法总是很有创造力，因此总能够利用统计等方法发现并得出来(貌似)可信的结论^[28]。

图2. 人类健康的决定因素^[29]。

Figure 2. Determinants of human health ^[29].

   另外，作者认为：现在的研究基本都侧重于肉类与癌症两者的关系，实际上，心理层面上的因素对研究过程及最终结果的影响是非常大的。其一，如果在队列研究中，被观察者们知道自己摄入的肉类偏多，那么他们也许会有一些心理暗示，从而对研究产生影响。其二，肉类及其制品的大量摄入者们也许偏好于肉品的风味，而如果从心理层面上找相关性，可能会找到性格和习惯再到癌症的关系，即也许爱好肉类食物的大多数人是不好运动、喜欢久坐和个性比较内向或相对内向。从这个角度来看，将来寻找人的饮食喜好和人的个性之间的关系也可能成为研究热点。如果以上都成立，那么研究具有肉的风味、质地和营养的替代肉会得到更多的重视^[30]。

   实验性研究一般将研究对象分为实验组和对照组，然后对实验组进行干预，对照组不干预或者用安慰剂干预，最后进行评估。如果试验对象是人群，那么也会受到以上所列因素的影响，从而无法对人群进行较为全面的干预；如果试验对象是动物模型，那么人体和动物模型之间还是存在较大差异的，用动物模型上的结果来推算人体的反应及最终效果，是不尽合理的。所以，将来为了获得更可信的结果，采用器官芯片(Organs on chips)技术^[31]来模拟或制造出一个“人体”，然后进行毒理性等评估将是一条可行之路。肉类致癌方面的研究，也可以引入器官芯片，从而建立真正严格意义上的人体剂量-效应模型(关系)。

   此外，芸萃分析 (Meta-analysis) 只是一个总结的过程。如果原始数据的可靠性不能保证，那么后续的数据统计学分析就是“Garbage in and garbage out”的过程^[27]。

   综上可知，在观察性研究当中以上这些问题带来的误差不是随机的(可以认为是错误)；实验性研究也受到许多不可控因素的影响。这些存在的问题都会影响到最终结果的准确性和可靠性。流行病学调查研究就像一个“黑箱”，我们不能推断出其中的因果关系。因此，从某种程度上来说，由这些方法研究得到的结论不足以来制定相关的政策^[27]。

4. 风险评估的潜在应用

如果将肉类食品是否致癌回归到科学研究层次，应属于食品安全与人类健康的范畴。而在食品安全评价的研究中，风险分析是国际上公认的权威的研究体系。按照世卫组织于2002 年通过的全球食品安全战略，当前的食品安全监管当以风险分析为基础，改善风险评估体制、加强风险管理和风险交流，构建持续的综合食品安全系统。完整的风险评估需要包括危害识别、危害表征、剂量反应评价和风险表征4个步骤^[32]，而IARC只在完成第1步危害识别的时候就给出了声明，这是不科学的。国际食品信息委员会(International Food Information Council, IFIC)的专家Dr. RogerClemens 也指出，IARC只考虑了危害，并未考虑到风险^[33]。风险一般可看作危害严重程度与发生频率二者共同作用的结果，而食品风险一般可看作危害严重程度（如致癌）与消费者摄入量、食品中危害物含量的关系，如果仅以危害（Hazard-based）而不是风险（Risk-based）角度来评价安全是不符合食品安全研究的科学严谨性的。因此，对肉类致癌的风险进行科学的风险评估，然后根据风险评估的结果来指导风险决策和开展风险管理，进而发布声明（风险交流），才是科学合理的。

另外，作者认为，在致癌物等级的定义上，存在对普通大众极大的迷惑和混淆：一种物质或物质体系的致癌性分级是依据该物质或体系的致癌性证据划分的，而不是根据致癌作用强度进行划分。也就是说，根据IARC专家们的文献调研：现有对加工肉制品的研究证据都显示其存在明确对人体有致癌性的物质，而对红肉的研究证据显示其对人类很可能致癌，对动物为确定致癌。但将加工肉和红肉与那些致癌作用强度极大的、有强烈高致癌效果的致癌物列为同类，从科研严谨性上来看是不可行的。因此，世卫组织在致癌物等级的定义上亟待完善。

5. 可能的建议

中国畜产品加工研究会针对IARC的声明提出来几条建议：1)对普通消费者而言，均衡饮食是关键，重点关注合理平衡的膳食，加强科学知识普及，提高消费者的自辨能力。我想这需要许多国内外科研组织和科研工作者们站在媒体舆论的最前端，对普通大众进行科学正确的引导。2) 对肉类企业和科研机构而言，进一步加强肉品质量安全控制研究并加快肉类绿色制造技术研发与应用迫在眉睫。

作为普通的科研工作者，我们也有以下一些建议：

其一，肉品工业最近三十年来虽然取得了飞速发展，在工艺控制中可以较大程度地降低肉制品的有害物，但是这还远远跟不上经济社会的发展，所以才会有IARC的这一份不尽合理的声明。对此，我们认为将来肉品工业的发展需要在技术和理念上一同突破：1) 肉品企业对肉品的质量和安全控制应该从源头抓起，细分到各个环节，如在养殖环节，直接通过优化育种和饲料更改等方法来改变畜牧产品的脂肪组成或减少脂肪含量。2) 引入风险评估和预警技术实现肉类加工的过程控制，改变单纯以终产品抽检的模式，将食品安全风险评估体系用于生产实践应用^[34]。3) 肉品工业需向功能性健康食品转型^[35]，大量开发和生产健康功能性肉品(Healthy functional meatproduce),这说明除了减少潜在有害物质的添加量和生成量外，还需要通过加工技术和工艺控制等手段增加肉品中有益成分的含量，如增加天然抗氧化剂、ω-3脂肪酸、益生菌和生物活性多肽的含量^[12]，使肉品从被IARC声称的致癌向防癌乃至抗癌转变。但是，将传统的肉品改造成风味俱佳、食用方便和价格合理的健康功能性肉品难度较大^[7]，还需要肉品行业的科学家们的共同努力。4) 继续开发和加强新兴快速无损检测技术的研究和开发，如采用计算机视觉^[36]、近红外光谱^[37]和高光谱成像^[38]等光学技术在销售点和生产加工过程中进行肉品安全和质量的全面把控。

其二，肉品科学家及生产者需要加强与普通消费者交互联系，普通消费者也需要养成健康的生活习惯，在各种饮食小细节上进行把握(源自文献，科学性有待商榷)^[9]：通过摄入高纤维食物如麦麸、水果蔬菜和茶类如绿茶等食物来更改潜在致癌物的吸收和排泄；减少高脂肪含量食物的摄入，不仅仅是肉类；减少烹饪操作的时间和烹饪温度，尤其是油煎和烧烤等操作；根据个人条件来优化铁的摄入，同时可以摄入其他抗癌物质，如锌、钙、硒和叶酸；肉的汁水尽量不喝或者少喝^[11]。总之，养成科学合理的膳食和生活习惯，保持积极好心情，才是保持健康的关键，更对长期健康有利。

主要参考文献：

1. WHO/IARC. IARC Monographsevaluate consumption of red meat and processed meat [EB/OL].http://www.iarc.fr/en/media-centre/pr/2015/pdfs/pr240_S.pdf

2. 人民网. 世卫组织今日将定级肉类食品致癌风险[EB/OL]. http://society.people.com.cn/n/2015/1026/c1008-27741388.html

3. 中国畜产品加工研究会. 中国畜产品加工研究会质疑红肉加工肉致癌说[EB/OL]. http://www.caapp.com/News/ShowArticle.asp?ArticleID=486

4. 中新网. 中国肉类协会回应“肉制品致癌”：不科学[EB/OL]. http://news.21cn.com/domestic/shiyong/a/2015/1028/07/30203707.shtml

5. AMSA. http://www.meatscience.org/home

6. Guthmann A, Thometz K. Report:processed meat and red meat can cause cancer [EB/OL]. http://chicagotonight.wttw.com/2015/10/29/report-processed-meat-and-red-meat-can-cause-cancer

7. Decker E A, Park Y. Healthiermeat products as functional foods [J]. Meat Science, 2010, 86 (1): 49-55.

8. McAfee A J, McSorley E M,Cuskelly G J, et al. Red meat consumption: An overview of the risks and benefits[J]. Meat Science, 2010, 84 (1): 1-13.  

9. Ferguson L R. Meat and cancer[J]. Meat Science, 2010, 84 (2): 308-313.  

10. Biesalski. Meat as a componentof a healthy diet – are there any risks or benefits if meat is avoided in thediet? [J]. Meat Science, 2005, 70 (3): 509-524.  

11. Trafialek J, Kolanoeski W. Dietaryexposure to meat-related carcinogenic substances: is there a way to estimatethe risk? [J]. International Journal of Food Sciences and Nutrition, 2014, 65(6): 1-7.

12. Toldrá F, Reig M. Innovationsfor healthier processed meats [J]. 2011, 22 (9): 517-522.

13. Zhang X, Wu W K K, Yu J. Obesityand Cancer. In: Ahmad S I, Iman S K eds. Obesity. New York: SpringerInternational Publishing, 2016, 211-220.

14. Demeyer D, Mertens B, De Smet S.Mechanisms Linking Colorectal Cancer to the Consumption of (Processed) RedMeat: A Review [J]. Critical Review Food Science Nutrition, 2015, DOI: 10.1080/10408398.2013.873886.

15. Pilati C, Letouzé E, Nault J C,et al. Genomic Profiling of Hepatocellular Adenomas Reveals RecurrentFRK-Activating Mutations and the Mechanisms of Malignant Transformation [J].Cancer cell, 2014, 25 (4): 428-441.

16. Boada L D, Henríquez-HernándezL A, Navarro P, et al. Exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) andbladder cancer: evaluation from a gene-environment perspective in ahospital-based case-control study in the Canary Islands (Spain) [J]. InternationalJournal of Occupational and Environmental Health, 2015, 21 (1): 23-30.

17. Winter J, Young G P, Hu Y, etal. Accumulation of promutagenic DNA adducts in the mouse distal colon afterconsumption of heme does not induce colonic neoplasms in the western diet modelof spontaneous colorectal cancer [J]. Molecular Nutrition & Food Research,2014, 58 (3): 550-558.

18. Bastide N M, Chenni F, AudebertM, et al. A Central Role for Heme Iron in Colon Carcinogenesis Associated withRed Meat Intake [J]. Cancer Research, 2015, 75 (5): 870-879.

19. 范杏丹, 李红卫. 红肉、N-羟乙酰神经氨酸与癌症关系的研究进展 [J]. 食品科学, 2014, 35 (15): 326-329.

20. Samraj A N, Pearce O M T, Läubli H, et al. A red meat-derived glycan promotes inflammationand cancer progression [J]. PNAS, 2015, 112 (2):542–547

21. Samraj A N, Läubli H, Varki N,et al. Involvement of a non-human sialic acid in human cancer [J]. Frontiers inoncology, 2014, 4: 1-13.

22. Pinho S S, Reis C A. Glycosylationin cancer: mechanisms and clinical implications [J]. Nature Reviews Cancer,2015, 15: 540-555.

23. Alderton G K. Inflammation: Redmeat protein in human tissues [J]. Nature Reviews Cancer, 2015, 15(2): 69-69.

24. 林东昕, 缪小平. 科学解读 WHO“吃肉致癌”报告——淡定吃肉也能远离癌症 [N]. 中国医药报, 2015年11月5日(第008版).

25. Koepsell T D, Weiss N S. Epidemiologicmethods: studying the occurrence of illness [M]. London: Oxford UniversityPress, 2003.

26. Tanaka H. Advances in cancerepidemiology in Japan [J]. International Journal of Cancer, 2014, 134:747-754.

27. Klurfeld D M. Research gaps inevaluating the relationship of meat and health [J]. Meat Science, 2015, 109: 86-95.

28. Young S S, KARR A. Deming, dataand observational studies：A process out of control and needing fixing [J]. Significance, 2011,8(3): 116-120.

29. Luton Borough Council. AnnualPublic Health Report [EB/OL]. https://www.luton.gov.uk/Health_and_social_care/Lists/LutonDocuments/PDF/Annual%20public%20health%20reports/Annual%20Public%20Health%20Report%202013-14.pdf

30. Kumar P, Chatli M K, Mehta N,et al. Meat analogues: Health Promising Sustainable Meat Substitutes [J]. Criticalreviews in food science and nutrition, 2015. DOI: 10.1080/10408398.2014.939739.

31. Esch E W, Bahinski A, Huh D. Organs-on-chipsat the frontiers of drug discovery [J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2015,14: 248-260.

32. Dong Q L, GC Barker G C, LGMGorris L G M, et al. Status and future of Quantitative Microbiological RiskAssessment in China [J]. Trends in Food Science & Technology, 2015, 42(1):70-80.

33. International Food InformationCouncil Foundation. WHO Chimes in on Meats: What it Means for Your Health [EB/OL].http://www.foodinsight.org/iarc-who-red-meat-processed-cancer-health.

34. 董庆利, 王海梅, Malakar P K, 等. 我国食品微生物定量风险评估的研究进展[J]. 食品科学. 2015, 36(11): 221-229.

35. Grasso S, Brunton N P, Lyng JG, et al. Healthy processed meat products – Regulatory, reformulation andconsumer challenges [J]. Trends in Food Science & Technology, 2014, 39 (1):4-17.

36. 董庆利, 胡孟晗. 应用计算机视觉评定肉类品质的研究进展[J]. 现代食品科技, 2011, 27 (2): 209-215.

37. 熊成, 董庆利, 曾静, 等. 近红外光谱分析技术在肉品品质检测中的应用 [J]. 食品与发酵工业, 2010, 36(12): 141-145.  

38. Hu M H, Dong Q L, Liu B L, etal. Estimating blueberry mechanical properties based on random frog selectedhyperspectral data [J]. Postharvest Biology and Technology, 2015, 106: 1-10.