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[转载]清华大学程功教授:代谢调控与新型冠状病毒肺炎防控

已有 2452 次阅读 2022-9-14 11:44 |系统分类:科研笔记|文章来源:转载

新型冠状病毒肺炎(COVID-19,以下简称“新冠病毒”)自出现以来,迅速席卷各个国家和地区,迄今为止已造成全球超5.2亿人感染,超600万人死亡,给全球公共卫生安全造成了巨大威胁。目前,各类针对新冠病毒的疫苗已在全世界广泛使用,全球新型冠状病毒疫苗已接种超117亿剂。然而新突变体的出现导致了疫苗有效性的降低,我们仍需要有效的策略来预防和治疗新冠肺炎。

    我们知道维持代谢稳态是机体发挥正常生理功能的基础,宿主代谢可通过直接影响病毒复制和调控免疫反应来影响病毒感染与疾病进程,通过调控宿主代谢来防治重症病例是新冠肺炎疫情防控中一种新的可能途径。

代谢调控与病毒感染               

    代谢调控与病毒感染息息相关。人体在感染新冠病毒后大多为轻型和普通型,少部分可出现为重症、危重症甚至死亡。宿主因素如遗传、免疫和代谢可以影响机体对病毒的易感性和疾病的严重程度,也是导致病毒感染后症状表现差异的主要原因。老年人及患有基础疾病的患者感染新冠病毒后发生重症和死亡的风险显著提高,而在该类人群体内往往伴随着代谢水平的异常,这表明机体代谢调控在新冠病毒感染中扮演了重要的作用。

    病毒感染与疾病发生是一个涉及多器官、多系统的复杂过程。之前对新型冠状病毒的研究主要集中在新型冠状病毒感染和致病机制以及治疗方法上,鲜有研究探讨人体代谢与新型冠状病毒感染之间的关系。然而,宿主代谢过程与感染性疾病的发展密切相关,一方面,病毒可利用细胞中的代谢产物完成生命周期,病毒感染可影响细胞、组织、器官中的代谢反应;另一方面,代谢反应与代谢物也可调控宿主免疫反应进而影响病毒感染。总之,维持代谢稳态是机体发挥正常生理功能的基础,代谢稳态失调则会促进多种病毒的感染。

    代谢产物是代谢过程中产生的重要物质。与基因和蛋白质不同,代谢产物是生物在新陈代谢的过程中发生化学转化时产生的分子物质。作为生化活性最直接的特征,代谢物与机体的表型密切相关。代谢物分析或代谢组学研究已成为临床诊断的有力手段。作为“组学”研究领域的一个分支,代谢组学为代谢机制的研究提供了窗口。

    血清代谢物是血清中的重要组成成分,其含量的变化可反映机体生理状态或病理变化,监测血清中特定代谢物的水平已成为疾病早期诊断、进展监测和治疗效果评价的有效方法。越来越多的研究证明,人血清中的代谢物可以调控宿主对病毒的易感性和疾病发展进程。

    新冠大流行以来,一些研究探讨了宿主代谢与新冠病毒感染的关系,发现新冠病毒感染可以影响糖代谢、氨基酸代谢等代谢通路,而且轻症和重症新冠肺炎患者的血清代谢物也存在显著差异,由此可以预示疾病的发生进程。代谢的相关研究将为病毒感染、发病机制和新型抗病毒策略研究提供新思路。

 通过调控代谢防治重症新冠肺炎

    靶向宿主代谢的抗病毒策略途径多样。一方面,宿主代谢可直接影响病毒感染。病毒需要依赖于细胞中的脂质完成复制周期,细胞膜中胆固醇/脂肪酸的比例可以影响病毒—宿主细胞膜融合的过程。胆固醇的代谢产物—25-羟基胆固醇可通过抑制膜融合的发生影响病毒进入宿主细胞,另一代谢产物27-羟基胆固醇则可抑制多种病毒的感染。这表明脂质代谢在新冠病毒感染过程中发挥了重要作用,靶向宿主细胞的脂质代谢通路可能是防治新冠肺炎的一种潜在途径。

    除脂代谢外,糖代谢过程也可影响新冠病毒感染,靶向宿主糖代谢可能是治疗新冠肺炎的另一种可行途径。因为有研究发现葡萄糖可通过促进糖酵解作用而促进新冠病毒感染,糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖处理可以抑制新冠病毒感染宿主细胞,而住院期间血糖控制良好的患者较血糖控制较差的患者死亡率显著降低。所以在病毒感染的关键阶段,控制血糖对调节宿主免疫反应、降低组织损伤和维持机体生理功能是十分必要的。

    除直接影响病毒感染外,宿主代谢还可通过调控免疫反应影响病毒感染。新冠病毒感染可以激活先天性和适应性免疫,并在疾病后期导致大规模炎症反应,过度的炎症反应可以导致细胞因子风暴的产生并造成组织损伤。免疫反应的过程不仅涉及免疫细胞的反应,还与机体代谢有关,细胞代谢过程对免疫调控至关重要。比如,高血糖水平可以促进新冠病毒的复制和细胞因子的产生。三羧酸循环的中间产物可以与树突状细胞结合,产生促炎性细胞因子。脂肪酸代谢可以促进效应T细胞向记忆T细胞的转化。维生素A的代谢中间产物维甲酸可以促进Treg细胞分化和B细胞的产生抗体。在脂多糖诱导的肺损伤小鼠模型中,抑制谷氨酰胺代谢可以减少中性粒细胞浸润,降低促炎细胞因子和趋化因子的产生,并减少肺部炎症。

——这些研究表明,可以通过调控宿主代谢来防止免疫细胞的过度活化和细胞因子风暴的产生,这也是防治重症新冠肺炎的另一可能途径。

通过补充一种类葡萄糖代谢小分子防治重症新冠肺炎

宿主代谢状态可以影响病毒感染和疾病进程。作为一种典型的代谢性疾病,糖尿病是多种病毒感染发展为重症的关键因素之一。与非糖尿病患者相比,糖尿病患者发生各种急性和慢性感染的风险更高,感染后愈合更慢,发生重症感染的概率更高。在新冠病毒的感染中,许多研究都发现,和非糖尿病患者相比,糖尿病患者感染新冠病毒后需要更多的医疗干预,且重症率、死亡率更高,多器官损伤更严重。

糖尿病患者的内分泌功能、糖代谢和脂代谢等过程均发生障碍或紊乱,这些因素可能影响了机体对病毒的易感性。

那么能否通过调控糖尿病患者的代谢来防治重症新冠肺炎呢?我们对此进行了深入研究。

我们的研究从人血清代谢物出发,从二百余种代谢小分子中找到了一种和糖尿病高度相关的小分子代谢物——1,5-脱水山梨醇(1,5-AG),它可以通过影响新冠病毒进入宿主细胞的过程来显著抑制新冠病毒感染。除了新冠病毒外,我们还发现1,5-AG对新冠病毒变异株以及SARS-CoV和MERS-CoV均有效,是一种广泛抑制冠状病毒感染的小分子代谢物。

1,5-AG在结构上与葡萄糖十分相似,人体内1,5-AG的水平和血糖水平呈负相关,高血糖可以抑制肾小球对1,5-AG的重吸收,使得大量1,5-AG被排出体外,因此体内1,5-AG含量显著降低。和健康人相比,糖尿病患者体内持续的高血糖使1,5-AG的水平显著下降。通过糖尿病小鼠模型研究发现,糖尿病小鼠感染新冠病毒后体重下降明显,肺部病毒载量明显升高,肺部病理损伤严重,出现新冠感染重症表征。给糖尿病小鼠补充1,5-AG可以显著抑制新冠病毒感染,显著降低肺部病毒载量,大幅缓解肺部组织病变。此外,补充1,5-AG还可以通过显著降低小鼠肺部细胞因子和趋化因子的含量影响机体免疫反应。综合临床相关数据进行分析,发现重症新冠肺炎患者血清中1,5-AG的含量显著低于健康人和非重症新冠肺炎患者,这说明1,5-AG的含量可以影响人体对新冠病毒的易感性,补充1,5-AG可作为一种防治重症新冠肺炎的有效策略。

基于该研究的成果,我们正在致力于开发1,5-AG的口服缓释制剂,希望通过口服的方式,缓慢而稳定地提高糖尿病患者体内1,5-AG的含量,以对抗重症新冠肺炎。同时,由于1,5-AG广泛存在于我们的日常食物中,还是远志等多种中药的主要活性成分,我们未来将开发一种“药食同源”的营养策略来预防重症新冠肺炎。此外,鉴于1,5-AG的抗病毒靶点清晰,我们计划对1,5-AG进行结构改造,在减缓其代谢的基础上增强其抗病毒活性,为抗新冠药物的研发提供基础。

病毒感染与宿主代谢密切相关,病毒可利用宿主细胞的新陈代谢完成复制周期,宿主代谢也可通过直接或间接作用影响病毒感染和疾病进程,了解病毒感染与宿主代谢的关系将为病毒感染性疾病的预防与治疗提供新的思路。

参考文献:

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本文作者:清华大学程功教授。



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