本世纪初，在企业界广泛开发氢气相关产品的同时，氢气的生物学效应也受到学术界的重视，在日本参与氢气效应研究的单位有将近10个研究单位，在这些研究机构中，日本医科大学老年病研究所最早开展氢气生物学研究也最为成功。日本医科大学老年病研究所的首席教授是太田成男，他是老年病研究的资深专家，过去主要的研究领域是线粒体与衰老关系，也是日本线粒体学会、细胞死亡学会和氢气生物学研究会等的理事长，在国际上特别是在亚洲生物化学领域具有非常高的学术地位。受日本氢气企业的委托，在太田成男教授带领下，日本医科大学老年病研究所从2003年开始氢气治疗疾病的相关研究，2007年7月，经过将近4年的潜心研究，他们终于证明呼吸少量氢气（1-4%，呼吸35分钟）具有强大的选择性抗氧化作用，通过中和毒性自由基，显著减少脑缺血再灌注损伤导致的脑梗死（图2.2），其治疗脑缺血的效果类似免疫抑制剂FK-506，明显超过目前临床上用于治疗脑缺血的抗氧化药物衣达拉奉。他们的研究论文以论著形式发表在世界著名杂志《自然医学》上。这一研究不仅产生巨大的社会影响，世界各大媒体竞相报道（图2.3），而且在学术界也产生轰动。随后他们又报道呼吸少量氢气能治疗肝脏和心脏缺血的研究。日本学者的这些研究报道彻底改变了学术界对氢气的认识，并迅速引起日本、美国和中国等国家学者的广泛关注，5年后发表在《自然医学》上的论文被引用次数已经超过300次，成为这一领域的经典之作。

图2.2 图中为氢气治疗脑缺血的典型变化，TTC染色可以清楚区分正常和损伤脑组织，正常脑组织TTC染色为红色，损伤或梗死的脑组织TTC染色为白色。上图中左侧来自没有呼吸氢气的大鼠单侧缺血脑组织，右侧来自呼吸2%氢气的大鼠单侧缺血脑组织。结果显示氢气治疗效果十分显著。

图2.3 日本各大新闻媒体对氢气生物学研究的报道

我们课题组长期从事潜水高气压医学研究，而潜水高气压医学最主要的研究对象是各类可以被人呼吸的气体，氢气正是潜水高气压医学领域重点研究的气体类型之一。潜水高气压领域一直认为，氢气和氮气氦气一样，都属于生理学惰性气体。所谓生理学惰性气体，是指可以被人体呼吸，不与人体内任何物质发生化学反应，吸入多少将会通过呼吸排除多少的气体。作为国际上潜水医学领域的重要团队，我们一直深信氢气的生物学效应已经非常清楚，那就是没有明显的生物学效应，只有在极高剂量情况下才会有一定作用，日本学者的研究发现了氢气氢气的生物学效应，彻底颠覆了学术界的传统观点，这让我们十分震惊。震惊之余，必然非常有兴趣，我们带着疑惑的心态学习和分析了这些文献。我们当时的理解是，氢气的效应竟然如此令人吃惊，因为该研究发现，只需要呼吸2%的氢气，35分钟，就可以非常有效地治疗脑缺血再灌注损伤。不过当时看完这个文章，也只是停留在吃惊上，并没有引起我们更大的兴趣，甚至仍有一些半信半疑。又过了2个月，日本医科大学又在另一个非常有名的杂志《生物物理生物化学通报》上发表另一篇研究报道，是呼吸氢气可以治疗肝脏缺血再灌注损伤。这个研究非常简单，只进行了三个方面的研究，一个是采用常规的病理学染色，证明氢气能保护肝组织损伤，另一个使用一种非常简单可以反映组织氧化损伤的指标MDA，证明氢气具有抗氧化作用。第三种方法是检测肝脏功能，就是我们平常使用的转氨酶活性。这样三个研究方法或指标，对许多普通的生命科学研究实验室来说，简直就是不费吹灰之力。我们当时就想，这些日本学者简直就是捡论文了，而且那么容易，那么方便。作为一个科研人员，当然无法忍受这种发现新现象的诱惑，我们也开始准备做这个工作，顺便捡一些论文。于是我们就开始了氢气治疗疾病的研究，开始的时候，我们采用日本学者类似的手段，证明呼吸氢气可以治疗新生儿脑缺血缺氧后脑病，我们只用了很短的时间就完成了该研究，并迅速在《神经科学通讯》上发表了论文。论文引用次数是国际上通用的评价论文的一种重要标准，虽然《神经科学通讯》档次不是太高，但5年后的今天这篇论文被被引用次数已经超过100次，在该杂志5年内刊登所有5000余篇论文中排前10名，这应该是相当不错的成绩。

2008年，日本医科大学再次发表一篇论文，证明呼吸氢气可以治疗心脏缺血，这显然是可以理解的，开始研究脑缺血和肝缺血，后来又研究心肌缺血，将来应该有更多研究，这也正好说明该小组对这一问题的重视和肯定。这个时候来自美国著名大学匹兹堡大学一个关于呼吸氢气治疗小肠移植的研究也发表了。匹兹堡大学是世界上器官移植最高水平的学术机构，人类第一例肝脏、心脏和肾脏器官移植都是在这里完成的。尽管现在各类器官移植都取得很好的效果，但肺和小肠由于容易发生炎症反应，一直是学术界难以克服的障碍。该大学一个小组开展了使用氢气对抗小肠器官移植损伤的研究。从文章提供的病理切片上可以非常清楚地看出氢气治疗的效果非常显著(图2.4)，他们还首次在国际上证明氢气具有抗炎症作用。由于氢气具有抗炎症作用，提示氢气可能对其他类型的炎症也可能具有治疗作用，这一研究对氢气生物学效应的研究产生了重要影响。5年后这一文章被引用已经达到120次，成为继日本医科大学的几篇论文外影响最大的论文之一。后来匹兹堡大学又相继报道了氢气对心、肺、肾脏和血管移植治疗效果的系统研究。

图 2.4 氢气对移植后小肠损伤的保护作用。A为组织HE染色，从左到右分别为正常小肠组织、移植后小肠组织和氢气治疗移植后小肠组织，可以清楚区分氢气治疗可以使损伤的小肠组织显著改善。B为对图A的量化分析数据。C采用通透性改变作为小肠功能指标，结果提示氢气治疗可以减少小肠通透性，增加小肠功能。（此图根据Buchholz等2008年发表在《移植》杂志上的文章修改）

为什么氢气生物学研究迅速引起学术界的广泛关注，氢气为什么会产生治疗疾病的效果？日本医科大学在他们2007年发表的论文中给出的解释是氢气具有选择性抗氧化。我们这里简要解释一下什么是氢气的选择性抗氧化作用。

自由基是含有未成对电子的原子、原子团或分子。自由基是维持正常生命所必需的物质，自由基反应是生物化学最基本的反应类型之一，是生物体能量代谢的基础。自由基有许多类型，一部分自由基是细胞内重要信号分子，是具有生物功能具有正面作用。另一部分自由基是生物大分子、细胞的危险杀手。生理情况下，体内自由基不断产生，也不断被清除，使之维持在一个正常生理水平上，自由基过多或过少均会给机体造成不利影响甚至伤害。生物体内自由基类型包括半醌类、氧、碳和氮自由基等，其中研究较多的是氧自由基和氮自由基。氧自由基包括超氧阴离子、单线态氧和羟自由基，因过氧化氢等在生物学作用上与氧自由基类似，常把氧自由基和过氧化氢等共称为活性氧。比较重要的氮自由基有一氧化氮和过氧亚硝基阴离子。

当生物体器官或组织发生缺血或炎症时，细胞内会大量产生各类活性氧，在这些活性氧中，过氧化氢和一氧化氮等具有非常重要的信号作用，毒性作用很弱，而羟自由基和过氧亚硝基阴离子毒性强，是导致细胞氧化损伤的主要介质。过去针对氧化损伤治疗的研究思路是寻找足够强的还原性物质，还原性太强，必然导致内源性氧化还原状态的失衡，甚至是导致抗氧化治疗无效的关键原因。因此，寻找可选择性中和羟自由基和过氧亚硝基阴离子的物质，才是治疗各类氧化损伤的有效方法，是抗氧化应该选择的正确思路。

目前，人们在寻找选择性抗氧化物质的研究方面的进展仍然比较慢，比较明确的选择性抗氧化物质比较少，2007年日本学者的文章有明确的证据证明氢气具有选择性抗效果，也就是说氢气是一种选择性抗氧化物质。氢是否是最理想的选择性抗氧化物质，还需要更多的研究来支持。

作为一种选择性抗氧化物质，氢气在治疗疾病中具有非常诱人的前景，但呼吸氢气并不是一个很让人满意的手段，因为氢气和氧气混合可以发生燃烧和爆炸，有一定危险性，那么有没有更好的手段和方法来利用氢气？其实，呼吸2%的氢气本质上是氢气溶解在血液中，经过循环达到大脑等器官发挥作用。气体的溶解量和浓度有关，2%的氢气和100%的氢气溶解的浓度相差60多倍，如果我们把水溶解100%的氢气，那么就可以使用少量氢气溶液来发挥同样的作用。这种溶液氢气的溶液就是富氢气水或氢气饱和水，经常简称氢水。在2008年开展氢气效应研究的早期，我们就遇到这些理论的问题，由于我们长期从事潜水气体医学研究，这些知识都属于我们的专业知识，很容易就明白。于是我们就在国际上首先制备出氢气饱和生理盐水，并开展了一系列的研究。

首先我们用呼吸氢气实验中同样的动物疾病模型，证明注射少量这种生理盐水（类似成人注射500毫升）能非常有效地治疗新生儿脑缺血缺氧性脑病，由于这个模型采用的出生后8天的动物，不能进行比较复杂的行为学研究，我们将治疗和对照动物饲养到1个月以后，采用水迷宫游泳实验检测动物学习记忆能力，结果发现没有治疗的动物学习记忆能力明显下降，而治疗组的动物学习记忆能力显著提高。

我们和上海长海医院等单位合作，开展动物小肠缺血后损伤的研究，很快我们发现这种生理盐水对小肠缺血引起的小肠运动功能下降、小肠组织细胞调亡和肺组织炎症具有明显的治疗作用（图2.5）。我们和上海长征医院合作，证明注射生理盐水可以治疗急性胰腺炎。急性胰腺炎最有效的治疗药物是用蛋白酶抑制剂，尽管效果明确，但价格异常昂贵，如果氢气可以有效治疗该疾病，即使能减少蛋白酶抑制剂的使用量或者能提高治疗效果，这显然可以节省大量治疗费用。脊髓创伤可导致瘫痪，严重影响患者生活质量，目前并没有非常有效的治疗手段，我们的研究发现，在脊髓创伤早期使用氢气生理盐水，可以使脊髓损伤后肢瘫痪的动物恢复运动能力，减少损伤部位的神经坏死细胞。胰头部肿瘤等可导致壶腹部位压迫引起胆管阻塞，导致肝脏胆汁淤积，随后会产生肝损伤、硬化、腹水和体重下降。我们和东方肝胆外科医院合作研究发现，如果在胆管阻塞后连续腹腔注射氢盐水，可以减少肝脏损伤和腹水，并显著增加动物体重。长期吸烟可以导致慢性阻塞性肺损伤，我们和复旦大学医学院生理学系合作研究发现，采用慢性吸烟动物模型，证明氢气1周内就可以逆转动物肺出血和炎症反应。我们和中国医科大学附属医院神经内科合作开展动物老年性痴呆的研究，发现氢可以有效治疗动物老年性痴呆，其作用和一些影响神经细胞坏死的重要信号通路关系密切。我们和泰山医学院动脉粥样硬化研究所泰山学者秦树存教授合作，开展氢气对动脉粥样硬化治疗的研究，研究结果发现，注射氢气盐水可以有效治疗因高脂饮食和基因缺陷引起的动脉粥样硬化。我们还发现，注射氢气盐水可以治疗糖尿病以及糖尿病后视网膜损伤。

这期间偶然听说一个真实民间故事，说在几十年前，山东一个著名化肥厂，多年发现一个奇怪的现象，许多发生一氧化碳中毒后遗症的患者，只要长期在氢气的纯化车间工作，智力和运动能力都会明显恢复，而在其他岗位上的患者则没有这样幸运。在这一传奇故事的启发下，我们开展了氢气治疗一氧化碳中毒迟发性脑病的研究，结果发现氢气盐水可以使一氧化碳中毒后脑神经脱随鞘改变明显减轻，同时炎症和细胞碉亡显著下降，文章发表在国际著名《急救医学》杂志上。我们还发现，氢气对潜水减压病和慢性氧中毒引起的肺损伤具有预防和治疗效果。从2008年至今，我们先后发表氢气治疗各类疾病方面的论文50篇，许多研究都是在国际上首次发现的氢气效应，比这个领域居于第二和第三的研究小组发表论文的总数还多，成为国际上这个领域发表论文最多的小组，在论文引用次数和发表杂志档次上和国际同行基本类似。中国也因为我们的大量研究成为国际上发表该领域最多的国家。

图2.5 氢气生理盐水对小肠缺血再灌注损伤的治疗作用。A为正常对照组；B为小肠缺血，C小肠缺血氢气治疗组；D小肠缺血氮气治疗对照组。

最近几年日本学者同时开展喝氢气水对疾病治疗作用的研究。他们发现，氢气水对糖尿病患者具有治疗效果，对动脉硬化具有预防作用，对巴金森病具有治疗作用，对脂肪肝和肥胖都具有良好治疗作用（图 2.6）。

图 2.6 氢气水对肥胖小鼠脂肪肝脏的治疗作用。（根据太田成男的研究结果修改）

到2012年为止，氢气医学研究已经成为一个国际热点，发表氢气治疗疾病的基础与临床研究的学术论文数量超过300篇。这些论文涉及到各类器官组织缺血、动脉硬化、人类糖尿病、器官和系统炎症、创伤、老年性痴呆等中枢神经退行性疾病、抑郁症、关节炎、放射损伤。

氢气可治疗疾病现象的发现，不仅给我们提供了一个安全有效的治疗疾病的前景，而且对我们重新审视氧化和抗氧化的生命现象具有深远影响。本书后续章节不仅对氢气治疗疾病的机制进行深入分析，而且将对氧化和抗氧化的有关历史和现状进行归纳和分析，以期引起读者对氧化抗氧化的深入思考。

回顾这段氢气生物学效应的研究历史，经常引起一些思考。如果没有日本学者的研究，可能我们永远不会关注氢气的这些研究。因为我们过去对氢气的生物学作用了解比较多，在过去相对粗糙的检测指标情况下，很难获得氢气对疾病有治疗效果的任何联想。如果日本学者也对这些知识比较了解，不知道他们是否仍会开展这样的研究。所以说有的时候旧的知识对学术创新可能带来不利的影响，而许多重大的发现正是来自一些意外甚至看上去可笑的研究。

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