氢分子医学分享 http://blog.sciencenet.cn/u/孙学军 对氢气生物学效应感兴趣者。可合作研究:sunxjk@hotmail.com 微信 hydrogen_thinker

博文

类器官研究人类疾病的突出优势 精选

已有 2889 次阅读 2024-4-25 07:22 |系统分类:海外观察

干细胞领域一直受到广泛关注,但作为一种复杂的工具,使用干细胞治疗和预防疾病的简单思路确实步履维艰。但对干细胞研究延申的更多领域可能对医学应用带来更多策略,例如关于干细胞分泌的外泌体的应用,关于类器官的价值,类器官最主要在两个方面价值突出,一个是用于肿瘤的敏感药物筛选,另一个是疾病和肿瘤病理生理学研究。本期《自然》就是将类器官用于自闭症癌症的研究。

 Mini-colon and brain 'organoids' shed light on cancer and other diseases (nature.com)

研究人员称赞类器官 - 模仿人体器官的3D细胞簇 - 作为测试药物甚至消除某些形式的动物实验的潜在方法。现在,在4月24日发表在《自然》杂志上的两项研究中1,2,生物学家已经开发出肠道和大脑类器官,可以提高对结肠癌的理解,并有助于开发一种罕见的神经系统疾病的治疗方法。

“在过去的十年里,人们花了很多时间来开发和理解如何制造类器官,”纽约市威尔康奈尔医学院的化学生物学家Shuibing Chen说。“但现在是时候更多地考虑如何使用”这些模型了。

类器官 - 特别是那些由人类干细胞制成的类器官 - 有时会揭示动物模型无法揭示的东西,加利福尼亚州斯坦福大学的神经科学家Sergiu Pașca说,他是其中一项研究的合著者1.Pașca的研究小组研究了蒂莫西综合症:一种涉及自闭症,神经系统问题和心脏病的遗传性疾病,世界上只有几十人受到影响。蒂莫西综合征是由一种称为CACNA1C的基因的单个突变引起的,该基因编码钙离子进入细胞(包括神经元)的通道。

Pașca说,蒂莫西综合征没有好的动物模型,因为潜在的突变并不总是在啮齿动物中引起相同的症状。“我们非常清楚,我们需要找到一种在体内进行测试的方法,”他说。

培养细胞

研究人员转向大脑类器官来重现这种疾病。他们从3名患有导致蒂莫西综合征的突变的人身上提取了干细胞,并将它们培养了大约250天,用信号分子处理这些细胞,这些分子鼓励它们变成大脑类器官,其中包含大脑皮层中发现的各种类型的神经元,大脑皮层是大脑的外层。为了给类器官创造一个更逼真的环境,研究小组随后将这些结构注射到大鼠的大脑中,在那里细胞与啮齿动物自身的神经元形成连接。这建立了一个系统,研究人员可以在其中测试这种疾病的潜在治疗方法。

人类神经元有四种不同形式的钙通道,但其中只有一种在蒂莫西综合征中是有缺陷的。研究人员认为,摆脱突变的通道将允许其他健康的通道接管。

为此,他们确定了称为寡核苷酸的短核酸片段,这些核酸可以通过干扰基因转录本来阻止细胞产生突变形式的蛋白质。在研究人员将这些寡核苷酸注射到大鼠的大脑中大约两周后,类器官和周围大鼠神经元中大部分有缺陷的钙通道已被其他版本的蛋白质所取代。类器官中的神经元也改变了形状 - 从类似于蒂莫西综合征患者的小,不太复杂的形式到健康神经元典型的更大,更复杂的形状。“老实说,我不认为它会那么好,”Pașca说。

他补充说,他的团队希望最终在临床试验中测试这种疗法,尽管他们首先需要通过在非人类灵长类动物中测试寡核苷酸来证明它们是安全的。研究人员认为,这种治疗将有效约三个月,因此人们需要经常接受注射。Pașca说,这样做的好处是,治疗的生物学效应是可逆的,任何副作用都是短暂的。

微型结肠

在另一篇论文中2,洛桑瑞士联邦理工学院的生物工程师Matthias Lütolf和他的同事使用小鼠干细胞来模拟身体另一端的组织:构成结肠和直肠的肠道组织。类器官倾向于在紧密的球中生长,因此研究人员在支架上生长细胞,以重建在真实肠道组织中看到的管状结构。

为了制作结肠癌模型,他们设计了细胞,使其含有附着在致癌基因上的光敏蛋白。这使他们能够使用蓝色激光来打开基因并触发类器官中特定位点的肿瘤生长,然后观察肿瘤在几周内的变化。

Animated sequence from a video showing mini-colon oncogenesis.

当研究人员将癌细胞注射到小鼠体内时,肿瘤看起来与人类结直肠癌相似。当研究人员限制其培养基中的卡路里时,类器官积累的肿瘤较少,这也发生在结直肠癌患者身上。

Lütolf对整个类器官中触发的肿瘤之间的差异感到震惊。他说,使用类器官来筛选大量新药是很困难的,因为存在差异,而且它们需要很长时间才能生产出来。但他表示,类器官可能有助于研究药物或免疫疗法如何杀死肿瘤,以及人的环境和免疫系统等因素如何影响结直肠癌的发展和进展。

Lütolf和他的团队计划操纵肠道类器官,以更好地反映人类系统,并希望它们最终可以在某些情况下取代动物模型。Lütolf说,未来的类器官模型可能包括生活在肠道中的细菌,或者可以暴露于不同水平的氧气中,这些氧气模拟了肠道各个解剖区域中的氧气。

这两项研究“设计得非常好”,Chen说。她补充说,类器官模型在显示蒂莫西综合征和结直肠癌等疾病的复杂性以及它们如何随着时间的推移而发展方面似乎特别有用。她说,现在研究人员已经找到了制造模拟不同器官的类器官的好方法,下一步将是学习如何扩大药物开发的生产规模,并使它们更加复杂,以便它们反映真实的人类生物学。

Spatiotemporally resolved colorectal oncogenesis in mini-colons ex vivo | Nature

Antisense oligonucleotide therapeutic approach for Timothy syndrome | Nature 



https://blog.sciencenet.cn/blog-41174-1431234.html

上一篇:支原体感染
下一篇:孤独!该如何科学面对?
收藏 IP: 117.143.181.*| 热度|

3 郑永军 曾杰 崔锦华

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (2 个评论)

数据加载中...

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2024-5-31 01:17

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部