维生素D调节肠上皮细胞功能，增强抗肿瘤微生物

在改进癌症免疫疗法方面取得了巨大进展，现已确立为癌症治疗的支柱。免疫检查点抑制剂 （ICI） 通过阻断 T 细胞上表达的抑制性受体细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 （CTLA-4） 或程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1） 及其配体的相互作用来增强抗肿瘤 T 细胞反应。ICI 用于治疗多种癌症类型，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌 （1），患者通常表现出持久的反应。然而，相当一部分患者对 ICI 无反应 （1），肠道微生物组已被确定为 ICI 有效性的关键调节剂 （2–4）。饮食对肠道微生物的组成和功能有很大影响。在本期第428页，Giampazolias等人。（5） 报告维生素 D 作为促进小鼠对 ICI 治疗反应的微生物调节的膳食成分的鉴定。

成功对ICI有反应的患者的肠道微生物组的组成与无反应患者的肠道微生物组不同。因此，发现 ICI 反应患者的粪便微生物移植 （FMT） 可提高 ICI 治疗在一些无反应患者中的有效性，从而证明了微生物治疗可以提高抗肿瘤免疫力 （6， 7）。从健康供体到未接受过治疗的晚期黑色素瘤患者的 FMT 被发现是安全的，并且在继续对 ICI 有反应的患者中植入良好 （8）。从机制上讲，几种不同的细菌种类已被证明可以促进小鼠的 ICI 功效，包括 Akkermansia muciniphila （4）、Bifidobacterium pseudolongum （9） 和 Bacteroides fragilis （10）。鉴于利用微生物组的力量来提高ICI有效性的潜力，对促进有益微生物组的因素的更多了解将有助于设计有效和安全的微生物疗法。

维生素 D 的可用性可改善免疫治疗

维生素 D 结合蛋白 Gc 球蛋白的缺失或膳食摄入量的增加会增加维生素 D 及其代谢物、25-羟基维生素 D （25-OHD） 和 1,25－二羟基维生素 D 的可用性。后者与肠上皮细胞上的维生素 D 受体 （VDR） 结合，通过未知机制促进肠道中脆弱拟杆菌的丰度增加。脆弱双歧杆菌直接抑制肿瘤生长，促进免疫检查点免疫治疗在小鼠中的疗效。

饮食是肠道微生物组的重要调节剂，可以影响对癌症免疫疗法的反应。在人类中，高膳食纤维消耗与接受 ICI 治疗的黑色素瘤患者的无进展生存期增加相关 （11），而较低的纤维和 omega 3 脂肪酸消耗与反应迟钝有关 （12）。在小鼠中，高纤维饮食促进微生物（如嗜黏蛋白A.）产生干扰素基因先天免疫传感器刺激物（STING）的激动剂。在几种皮下肿瘤（EL4 淋巴瘤、MC38 结肠癌和 BP 黑色素瘤）的微环境中，微生物衍生的环磷酸二腺苷 （c-di-AMP） 调节的单核细胞、巨噬细胞和自然杀伤 （NK） 细胞功能激活 STING，并促进了 ICI 治疗的疗效 （13）。食用生酮（高脂肪）饮食可增加酮体 3-羟基丁酸的血浆水平，从而阻断髓系细胞上 PD-1 配体 1 （PD-L1） 表达的上调，并促进表达 C-X-C 趋化因子受体 3 型 （CXCR3） T 细胞的扩增，从而增强 ICI 治疗在小鼠黑色素瘤模型中的疗效 （14）。此外，罗伊氏乳杆菌产生的膳食色氨酸代谢物易位至 B16-F0 黑色素瘤肿瘤，可增加产生干扰素 γ （IFN-γ） 的 CD8 T 细胞，并促进小鼠对 ICI 治疗的反应 （15）。

维生素D有两种形式——维生素D3（胆钙化醇）和维生素D2（麦角钙化醇）——可以从饮食中获取。維生素D3也可因暴露于紫外线-B光而在皮肤中产生。肝脏将维生素D代谢为25-羟基维生素D（25-OHD），肾脏将25-OHD代谢为1,25-二羟基维生素D，这是活性形式。维生素 D 的可用性受血液载体蛋白组特异性成分 （Gc） 球蛋白（也称为维生素 D 结合蛋白）的调节，该球蛋白结合维生素 D 及其代谢物。Giampazolias等人。发现小鼠中 Gc 的缺失增加了对黑色素瘤发展的抵抗力，并改善了携带黑色素瘤或纤维肉瘤的小鼠对 ICI 的反应。这种对ICI反应的增加可通过共壳转移到表达Gc球蛋白的荷瘤小鼠身上，这表明微生物群参与其中。维生素D（1,25-二羟基维生素D）直接作用于表达维生素D受体（VDR）的肠上皮细胞，并间接导致微生物群的改变。值得注意的是，脆弱双歧杆菌（一种与 ICI 有效性相关的细菌 （10））在 Gc 缺失小鼠的粪便样本中富集，并且用脆弱双歧杆菌口服强饲足以介导野生型小鼠通过一种需要膳食维生素 D 的未知机制对肿瘤的耐药性增加（见图）。因此，膳食维生素D的可用性间接调节肠道微生物组成，以促进荷瘤小鼠的抗癌免疫和ICI反应，增加我们对饮食-微生物组-免疫相互作用的理解。

虽然Giampazolias等人。表明微生物组的改变需要 VDR 的肠上皮细胞表达，肠上皮细胞中的 VDR 信号转导如何促进脆弱芽孢杆菌的扩增仍然未知。VDR激活诱导数百个基因的表达，其中许多基因与肠道稳态有关，这可能会改变不同细菌物种的生态位。尽管宿主的维生素D可用性是通过与Gc球蛋白结合来调节的，但作者发现膳食补充剂足以促进对肿瘤的抵抗力增强。这表明增加可用性并不需要失去 Gc，并且可以通过增加饮食中维生素 D 的量来提供。因此，增加维生素 D 的摄入量可能对人类有益。为了支持这一点，他们确定了VDR靶基因的基因表达特征，并发现在人类中，该特征在多种癌症中的较低表达与较差的生存率或晚期疾病，对ICI治疗的耐药性增加以及疾病进展更快相关。然而，评估这种VDR基因特征是否与微生物组成或功能的差异有关是很有趣的。

微生物疗法可以提供一种提高免疫治疗效果的辅助方法。Giampazolias等人的研究。强调了饮食在微生物疗法设计中的重要作用。未来的研究将有助于描述如何利用微生物与饮食干预相结合，以释放ICI疗法的全部潜力。由于维生素 D 水平低与癌症风险增加有关，而维生素 D 增加与晚期黑色素瘤患者对 ICI 的更好反应有关，因此补充维生素 D 可能是一种相对容易开始测试的饮食干预。