2021年12月3日，美国科学家团队May E Montasser等人在Science上发表了名为“Genetic and functional evidence links a missense variant in B4GALT1 to lower LDL and fibrinogen”的文章，该研究表明，B4GALT1基因纯合突变（p.Asn351Ser）导致血液中的LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）浓度和纤维蛋白酶原浓度降低。

心血管疾病(CVD)作为全球头号死因，因心血管疾病死亡的人数约占全球死亡总数的30%。血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和纤维蛋白原的水平的升高时心血管疾病发病的危险因素，而LDL-C和纤维蛋白原的变化同时受到遗传因素、环境因素以及它们彼此之间的相互作用的控制。此项研究中，通过对6890名OOA（The Old Order Amish）受试者以及其他对照人群进行遗传分析，发现B4GALT1 p.Asn352Ser突变会影响LDL-C基因的表达，并且B4GALT1基因与冠状动脉疾病（CAD）发病率有关。

B4GALT1是编码II型膜结合糖蛋白的β-1，4-半乳糖基转移酶家族成员，在各种组织中普遍表达，并在糖蛋白N-连接寡糖部分的加工过程中发挥重要作用：将半乳糖从尿苷二磷酸半乳糖转移到特定的糖蛋白底物上。因此当B4GALT1活性受损时，有可能改变N-连接寡糖的结构，并在聚糖结构中引发可能改变糖蛋白功能的异常。

在本研究中，对28名受试者的血清样本进行了碳水化合物缺乏转铁蛋白实验（CDT），发现携带有B4GALT1 p.Asn352Ser纯合突变的受试者的三唾液酸/二寡糖转铁蛋白比率异常，通过对受试者的血浆样品进行N连接聚糖谱分析发现，携带p.Asn352Ser的受试者的整体糖蛋白、纤维蛋白原以及IgG的半乳糖基化和唾液酸化显著降低，表明p.Asn352Ser突变与糖蛋白上不完全合成的聚糖水平的升高相关。

此外，在B4GALT1 p.Asn352Ser knock-in的小鼠模型中，相较于野生型而言，突变型小鼠的体重明显下降，对小鼠进行血清分析，结果显示突变型小鼠的LDL-C浓度下降了38%。除此之外，通过Casper-Cas9技术敲除成年小鼠肝脏中B4GALT1的内源性表达，并在病毒导入后2-12周内研究其血液中LDL-C的水平，结果显示血液中LDL-C浓度总体下降了50%。

总的来说，此项研究为B4GALT1 和蛋白质糖基化在调节脂质代谢和纤维蛋白原水平中的重要作用提供了人类遗传和小鼠建模证据。其数据表明，B4GALT1 表达和活性的调节可能对心脏保护具有多效性。对潜在机制的进一步了解，包括潜在的不良后果，可能会揭示治疗和预防 CVD 的新目标和途径。

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撰文：彭雪杰

编辑：刘振兴

审核：张贤钦