||
2021年12月9日,美国耶鲁大学医学院Murat Günel等研究人员在nature medicine上发表题为“PPIL4 is essential for brain angiogenesis and implicated in intracranial aneurysms in humans”的文章。该研究发现PPIL4对脑血管生成至关重要,并与人类颅内动脉瘤(Intracranial aneurysm, IA)有关。
颅内动脉瘤(IA)破裂通常在没有预警信号的情况下发生,导致动脉瘤性蛛网膜下腔出血,26%的病人在入院前猝死,1年内死亡率接近50%。尽管全基因组范围内的相关性研究已经确定了适度增加IA风险的常见遗传变异,但具有较大影响的变异目前仍然不明确。
研究人员使用全外显子组测序技术,发现PPIL4(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 4)基因的罕见且有害变异体在IA患者中显著富集,并与IA风险相关(图1)。
PPIL4对脊椎动物脑血管生成至关重要。为了研究PPIL4未知的生物学功能,研究人员利用两个成熟的脊椎动物模型系统,展示了PPIL4在脊椎动物脑血管壁完整性和血流动力学中的作用。实验结果表明,PPIL4缺失会导致体内脑出血。
此外,PPIL4缺失导致血管复杂性和形态的显著变化,以及中脑CtAs和主动脉弓动脉的破裂。在主动脉弓动脉中观察到的形态学缺陷,以及随后PPIL4下调的异常体外内皮管形成,表明与PPIL4缺失相关的血管表型可能是由于其对血管组织的主要影响,而不是脑实质-血管细胞通讯的缺陷。在ppil4-/-背景下将人野生型PPIL4的内皮特异性过表达进一步支持了这一假设,这可防止在2.5dpf纯合突变斑马鱼中观察到的脑血管缺陷(图2)。总之,这些结果表明ppil4的内皮表达在建立功能性脑血管形态和完整性中起重要作用。
实验表明,PPIL4通过与已知的血管生成调节剂和Wnt信号分子JMJD6结合,增强Wnt信号,Wnt信号是脑血管发育和完整性的关键细胞途径。IA相关的PPIL4 G132S破坏了这种相互作用,导致Wnt信号活性降低。ppil4和jmjd6敲除斑马鱼之间的表型重叠进一步表明,受损的PPIL4-JMJD6相互作用解释了PPIL4缺失引起的脑血管缺陷(图3)。
综上所述,该研究表明PPIL4作为IA易感基因,是Wnt信号传导和脊椎动物脑血管发育中一种新的关键调节分子。这些结果可提高对IA发病机制以及脊椎动物脑血管发育的理解,激发对新的诊断和治疗选择的研究。
参考文献:Barak T, Ristori E, Ercan-Sencicek AG, et al. PPIL4 is essential for brain angiogenesis and implicated in intracranial aneurysms in humans. Nat Med. 2021;27(12):2165-2175.
欢迎关注公众号
遗传咨询、基因检测和科研合作请联系QQ:710334290
撰文:邹婷婷
编辑:刘振兴
审核:张贤钦
Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )
GMT+8, 2024-5-21 23:56
Powered by ScienceNet.cn
Copyright © 2007- 中国科学报社