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重新设计更有效的狂犬病疫苗
美国加州拉霍亚(La Jolla)免疫学研究所(LJI)与法国巴斯德研究所(Institut Pasteur in France)的研究人员合作,获得了狂犬病毒的最新高分辨率3维视图,揭示了潜在的疫苗靶点,为研发更有效的狂犬病疫苗提供了新的可能。相关论文于6月17日发表在著名学术期刊《SCIENCE (ADVANCES)》上(见参考文献)。
狂犬病毒每年夺去5.9万人的生命,确实令人震惊,其中许多是儿童。受害者尤其是其中的小孩,常常是到为时已晚时才意识到自己已经暴露于狂犬病毒。对另一些人来说,高强度的狂犬病治疗方案通常只能短暂地延长生命,平均3800美元的处治费用给世界各地的大多数人带来的是沉重的经济负担。
狂犬病疫苗预防比治疗方法便宜得多,也更加有效。但这些疫苗也有很大缺点:
“狂犬病疫苗不能提供终身保护。你必须每1-3年给你的宠物进行加强接种。”LJI(拉霍亚免疫学研究所)的教授埃丽卡·奥尔曼·萨菲尔( Erica Ollmann Saphire)博士说。“目前,人类和家畜的狂犬病疫苗是用灭活的病毒制成的。但这种灭活病毒的过程会导致病毒表面的分子变形,所以这些疫苗不会向免疫系统显示正确的形式。如果我们能制造出形状和结构更好的疫苗,免疫就可能持续更久。
萨菲尔和她的团队与巴斯德研究所赫菲·布希( Hervé Bourhy)博士领导的团队合作,可能已经发现了更好的疫苗设计途径。在近日发表在《科学(Science Advances)》上的一项新研究中,研究人员首次对狂犬病毒糖蛋白脆弱的“三聚体(trimeric)”形式进行了高分辨率观察。
“狂犬病毒糖蛋白是狂犬病毒表面表达的唯一蛋白质,这意味着它将成为感染期间中和抗体的主要目标,” LJI博士后研究员、该项研究的第一作者希瑟·卡拉威(Heather Callaway)博士说。
“狂犬病是我们所知道的最致命的病毒。”同时担任LJI总裁兼首席执行官(CEO)的萨菲尔(Saphire)说:“这是我们历史的一部分,几百年来我们一直与狂犬病的幽灵生活在一起。”然而,科学家们从未观察到它表面分子的组织结构。了解这种结构是重要的,将有助于获得更有效的疫苗和治疗方法,并了解狂犬病毒和其他类似病毒如何进入细胞。
狂犬病毒的变形(shapeshifter )
科学家们不知道为什么狂犬病疫苗不能提供长期保护,但他们知道狂犬病毒的蛋白质会发生变形(shapeshifter ),这可能确实是一个问题。
就像瑞士军刀一样,狂犬病毒糖蛋白的序列可以在需要时展开并向上翻转。糖蛋白可以在与宿主细胞融合前形式和融合后形式之间来回转换。它也可以分解,从三聚体结构(三个拷贝聚集成一束)变成单体(单独一个拷贝)。
这种变形相当于给狂犬病毒披上了一种隐形的斗篷(cloak)。人类的抗体是用来识别蛋白质上的单个位点的。当蛋白质转变为隐藏或移动这些位点时,抗体就无法跟踪它们。
这项新研究给科学家们提供了一个至关重要的图解,说明保护性抗体针对的目标糖蛋白的正确3维视图应该是怎样的。
最终捕获糖蛋白
在三年的时间里,卡拉威致力于稳定和冷冻三聚体形式的狂犬病毒糖蛋白。这种“融合前”形式是糖蛋白在感染人类细胞之前的形状。
卡拉威将糖蛋白与人类抗体配对,这帮助她确定了病毒结构易受抗体攻击的一个位点。然后,研究人员使用LJI的尖端冷冻电子显微镜设备捕捉到了糖蛋白的3维图像。
新的3维结构突出了研究人员以前从未见过的关键特征。重要的是,该结构显示了病毒中被称为融合肽结构的两个关键部分,可观察到它们在现实生活中出现的方式。这两个序列将糖蛋白的底部与病毒膜连接,但在感染过程中会投射转移到靶细胞。要得到这些序列的稳定图像是非常困难的。事实上,其他狂犬病研究人员不得不将糖蛋白底部切断,以获得糖蛋白的3维图像。
卡拉威通过捕获洗涤剂分子中的狂犬病糖蛋白解决了这个问题。萨菲尔说:“这让我们看到融合序列是如何在感染期间在向上断开与糖蛋白的连接之前就能先附着到细胞上。”
图示: 来自拉霍亚免疫学研究所和巴斯德研究所的科学家们获得了狂犬病毒糖蛋白的三聚体结构的高分辨率3维视图。
现在科学家们对这种病毒结构有了清晰的认识,他们可以更好地设计疫苗,告诉人体如何制造针对这种病毒的抗体。卡拉威说:“你的免疫系统应该只看到一种正确的蛋白质,而不是暴露在四种以上不同的蛋白质形状中。”“这可能会导致更好的疫苗。”
预防丽沙病毒属所有病毒的广谱疫苗
萨菲尔希望更强、更广谱的免疫力可以帮助那些经常与动物接触的人,比如兽医和野生动物工作者,以及数十亿可能意外接触患狂犬病动物的人。狂犬病在除南极洲以外的所有大陆都是地方流行病,感染许多物种,包括狗、浣熊、蝙蝠和臭鼬。
这项新工作也可能为研制一种新型疫苗打开大门,该疫苗应能防范整个丽沙病毒属的所有病毒,其中包括狂犬病毒和可以在人类和其他哺乳动物之间传播的狂犬病相关病毒。
这项工作的下一步是捕获更多的狂犬病毒及其相关病毒的图像以及中和抗体。卡拉威说,科学家们正致力于解决其中几种结构,这可能会揭示丽沙病毒的共同抗体的靶点。
卡拉威说:“因为我们以前不了解在这种构象状态下狂犬病毒的结构特征,所以很难设计出广谱疫苗。”现在的情况则完全不同了,我们极有可能在不久的将来就获得有效的广谱疫苗。
参考文献:
Heather M.,et al., Structure of the rabies virus glycoprotein trimer bound to a prefusion-specific neutralizing antibody. Science Advances, 2022; 8 (24) DOI: 10.1126/sciadv.abp9151, https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.abp9151.
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