慢性重症肝炎（HBV-ACLF）中西医结合诊疗推荐意见

（征求意见稿） 

中国中西医结合学会传染病专业委员会、肝病专业委员会

1  背景与策略

1.1  概念演变

1.1.1 临床描述

慢性重症（型）肝炎是重症（型）肝炎的一个亚型，有关它的临床描述，最早见于我国晋代的《诸病源候论·黄病诸候》^[1]：“脾胃有热，谷气郁蒸，因为热毒所加，故卒然发黄，心满气喘，命在顷刻，故云急黄也。”此后，《医宗金鉴》有了进一步的描述^[2]，称“天行疫疠发黄，名曰瘟黄，死人最暴也。”《沈氏尊生书》^[3]亦曰：“天行疫疠以致发黄者，俗称之瘟黄，杀人最急。”“急黄”、“瘟黄”蕴含了慢性重型肝炎重要的临床特征：外感、危重（杀人最急）和快速增高的黄疸，而且还隐约提示其原发病变（“脾胃有热，谷气郁蒸”）和急性病因（“热毒所加”）。

1.1.2  病理学描述

1908年，Mc Donald最早提出黄色肝萎缩的病理学描述，并认为可由病毒而致^[4]；1944年，Lucke首先提出致死性流行性肝炎（fatal epidemic hepatitis）。2年后，他与Mallory进一步将其分为暴发型（fulminant form）和亚急性型（subacute form），同时发现与二者相对应的肝组织学变化，即大块肝坏死（massive hepatic necrosis）和亚大块肝坏死（submasive hepatic necrosis）。两人最先提出的暴发性肝炎（fulminant hepatitis）是指“一种快速的、类似暴风雨的临床过程”，因为在l943~l945年的一场传染性肝炎流行过程中，约半数患者（94／l78，53％）死于发病10天内^[5]。

1.1.3 肝衰竭概念崛起

英美专家在提出暴发性肝炎以后，随即着眼于肝功能不全，从肝衰竭角度加以研究。1970年，Trey等^[6]提出暴发性肝衰竭（ful-minant hepatic failure，FHF）的概念，其定义为首发肝病于起病8周内出现肝性脑病。但有反对者认为，FHF可发生在一定程度肝损害基础上，包括肝豆状核变性（Wilson病）、乙型肝炎病毒（HBV）/丁型肝炎病毒（HDV）重叠感染及慢型自身免疫性肝炎等^[7]。O′Grady等^[8]认为，过去肝病史应理解为症状性质肝病史，象HBV无症状携带者发生肝衰竭亦可诊断FHF。

1986年，英国Gimson等^[9]提出以急性肝衰竭（acute hepatic failure，AHF）取代FHF，应该分为超急性肝衰竭（hyperacute liver failure，HALF）、急性肝衰竭（acute liver faflure，ALF）及亚急性肝衰竭（subacute liver failure，SALF），以临床出现黄疸到发生肝性脑病计算，界限分别为7d以内、7d~4周及4~12周。并增补了起病8~24周发生肝性脑病者，称之为缓发性肝衰竭（late onset hepatic failure，LOHF）。同年法国Berlluau等^[10]则将AHF定义扩大到无肝性脑病者，其标准为血浆凝血因子Ⅱ（凝血酶原）和凝血因子V（前加速素）降至50％以下。在此基础上，美国肝病研究学会（AASLD）先后于2005年及2011年发布和更新了《急性肝衰竭指南》^[3]1，11

1.1.4  东方贡献

日本一直注重与西方的接轨，最早将暴发性肝炎译名为“剧症肝炎”，病因包括病毒以及药物等其他病因，但病毒所致者仍占90％^[13，14]。1971年，日本消化器病学会将剧症肝炎定义为肝炎起病8周内发生意识障碍（即肝性脑病）者。10年后犬山会议又增加了2 条标准：一是将肝性脑病定为Ⅱ度以上，二是要求凝血酶原活动度（PTA）在40％以下，并进一步分为急性型（起病10日内）及亚急性型（起病10日~8周）。由于该标准未包括无肝性脑病的重症患者、发病8～24周的缓发性肝衰竭（1ate onsethepatic failure，LOHF）及慢加急（acute-on- chronic，AOC）患者，武藤泰敏等^[15]提出并实施了一种“重症肝炎”诊断方案：①与剧症肝炎相平行，另设重症肝炎（前者肝性脑病为Ⅱ度以上，而后者为0~Ⅰ度），并将其分为急性肝炎（重症型）和亚急性肝炎（包括非脑病型和肝萎缩型），二者分界为2周；②增加了发病8~24周的LOHF，与剧症肝炎并列；③将剧症肝炎分为2型：A型定义不变，B型则在慢性肝炎基础上发生，相当于AOC。1995年，日本学者Ohnishi H明确提出了慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）的概念^[16]。其后，亚太肝脏研究协会（APASL）分别在2009年和2014年发布和更新了《慢加急性肝衰竭共识》^[5]。

在我国，1978年杭州“第一次全国病毒性肝炎会议”首先提出“重症肝炎”的命名^[19]，并将其分为急性重型（暴发型肝炎）、亚急性重型和慢性重型3型。1984年，南宁病毒性肝炎会议则考虑到要与国际接轨^[20]（因为国际上无“慢性重型肝炎”诊断），就将慢性重型肝炎从重型肝炎中剔出，归至慢性活动性肝炎，称为慢活肝重型（慢性活动性肝炎重型），并规定这些病人有明确的慢性肝炎及肝硬化史，因而使一部分慢性重型肝炎划归到亚急性重型肝炎中。随后，在1990年上海全国病毒性肝炎会议又恢复了慢性重型肝炎的诊断^[21]。

2005年5月，在北京召开的第十二届全国病毒性肝炎会议上^[22]，又有人提出与国际通用诊断接轨，拟使用肝衰竭的诊断来代替重型肝炎并广泛征求意见，但与会代表提出了不同意见而无法达成共识。2006年，中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会再次倡导与国际接轨，制订了我国第一部《肝衰竭诊疗指南》^[23]。这个指南源于美国肝病学会2005年“对急性肝衰竭处理的建议”^[11]，2012年又进一步修订^[24]（2016年将再次修订），仍将肝衰竭区分为急性、亚急性慢加急（亚急）性和慢性4种。

1.2  病名争议

在暴发性肝炎到急性肝衰竭的病名演变过程中，我国感染病学及肝病学领域，也始终存在着重症（型）肝炎与肝衰竭两个病名相互重叠、各有长短、难以取舍的尴尬，本指南以慢性重症（型）肝炎与慢加急（亚急）性肝衰竭的异同，来梳理和剖析其中的分歧与得失。

1.2.1  内涵异同

内涵是一个概念所反映事物的本质属性的总和。2008年亚太肝病研究学会（APASL）对ACLF的概念进行了初步定义^[17]：在慢性肝病（先前诊断或未诊出）基础上，在急性肝损伤诱因作用下，患者临床表现为黄疸、凝血障碍以及4周内出现腹水或肝性脑病。其可操作性体现在相应的诊断标准上：①有慢性肝病史；②可有肝损伤诱因；③总胆红素（TB）≥5正常值上限以及国际凝血酶原比值（INR）≥1.5；④发病4周内出现腹水和肝性脑病。

其实，这个定义完全符合慢性重症（型）肝炎，只不过我们过去对病名定义缺乏足够重视。例如重症肝炎，大多数以“重型（症）肝炎是病毒性肝炎中最严重的一种类型”而简略带过^[25-27]，甚至在几次修订的“病毒性肝炎防治方案”中根本没有交代^[28，29]。过去较为完整的定义是沈耕荣等^[4]在《重症肝炎》一书中所表达的：“国内对于病情严重、预后不良的病毒性肝炎常称之为重症（或重型）肝炎。”进一步的解释是：“重型肝炎的病情严重、疾病进展迅速、病死率较高，存活者较易走向肝硬化。”但是，随后给出的诊断标准则显示了科学概念的可操作性原则^[22，28]。

当然，慢性重症（型）肝炎毕竟不能等同于慢加急（亚急）性肝衰竭：①病因学差别，前者是病毒性肝炎中重症肝炎的一个亚型，后者是肝衰竭的一个亚型，分布在病毒性肝炎、酒精性肝病、药物（肝毒）性肝病、代谢性肝病、血吸虫病、自身免疫性肝病等不同病种之中^[30-33]；②关注点不同，前者注重“过度炎症反应”的过程，后者侧重“过度炎症反应”的后果；③预后差异，由于关注点不同，疾病阶段并不一致，研究提示多脏器功能衰竭的出现是死亡率攀高的重要原因^[34，35]，而早期干预可能提高患者存活率。

1.2.2  外延分歧

根据定义规则，外延是由内涵所确定的对象范围。慢性重症（型）肝炎或慢加急（亚急）性肝衰竭的内涵体现在三个方面：①慢性肝病史；②急性肝损伤诱因；③重症肝炎或急（亚急）性肝衰竭的临床表现。

（1）慢性肝病史：在原发病基础上，慢性重症（型）肝炎与慢加急（亚急）性肝衰竭存在巨大差异，前者仅仅局限在病毒性肝炎内，而且HBV 感染为主，可能有极少数的HCV感染者，而后者则包含大多数感染和非感染性肝病。即使在HBV感染的慢性肝病中，HBV携带者和肝硬化失代偿患者能否列于其中还存在很多争议，可能仍然冀望进一步的循证医学证据确认。例如，把HBV携带者重叠感染HDV或由于药物等诱发HBV再激和导致“过度炎症反应”归于急（亚急）性重症肝炎（肝衰竭）是否合适？

（2）急性诱因：病毒、细菌合并感染，酒精、药物、化学毒物，手术、创伤等因素都可能诱发“过度炎症反应”，但在不同慢性肝病基础上，可能具有不同的生物效应，并产生不同的临床表现，这些可能仍然期待进一步的循证医学证据。

（3）临床表现：近年来，有关“东方型”与“西方型”慢加急性肝衰竭的比较研究已经有了较为权威的循证医学证据^[34-36]，但也反映了东西方对慢加急性肝衰竭临床表现关注的内涵差异。2011年，美国肝病学会及欧洲肝病学会（AASLD/EASL）在APASL的基础上，增加了多脏器功能衰竭（multiple organ failure，MOF）和发病3个月内高死亡率对于慢加急性肝衰竭的诊断价值^[37]。这也许基于东西方原发病不同，也可能基于东西方对慢加急性肝衰竭病情理解的不同。前者立足于慢加急性肝衰竭的“过度炎症反应”过程，后者则更加强调以肝衰竭主导的多脏器功能衰竭。因此，二者对于病情严重程度的分级判断也完全不同，东方型采取的是“早、中、晚”标准^[23，24]，西方采取的是“Ⅰ～Ⅲ级”标准（即只有一种器官衰竭为ACLF-Ⅰ级，有两种器官衰竭为ACLF-Ⅱ级，有3-6种器官衰竭为ACLF-Ⅲ级）^[34]。

1.2.3  病名取舍

根据“种差+属”定义规则，我们把慢性重症肝炎定义为重症肝炎的一个亚型，与急性重症肝炎、亚急性重症肝炎并列而独立存在。而重症肝炎是病毒性肝炎的一个类型，与急性肝炎、慢性肝炎、淤胆型肝炎、肝硬化并列而独立存在。病毒性肝炎是病毒性疾病的一个病种，与其他病毒性疾病并列而独立存在。

同理，慢加急性肝衰竭是肝衰竭的一个类型，与急性肝衰竭、亚急性肝衰竭（西方已经放弃了该类型^[36]，这符合奥卡姆剃刀原则——“如无必要，勿增实体”，即服从“简单有效原理”。因为肝组织大块坏死与亚大块坏死除病死时间不同外，并无更多实际意义，反而增加许多不必要的困惑，完全可以合二为一）、慢性肝衰竭并列而独立存在。但另一方面，肝衰竭并非独立病种，它只是各种肝病终末期阶段的一种临床综合征，虽然集中研究可能有助于提高诊疗水平，仍然有悖于疾病分类学原则和逻辑自洽性。

因此，本指南选择慢性重症肝炎病名，其意义在于：①遵循乙型肝炎高发病率的地区特点，从而促进其单病种的纵深研究；②充分吸收东西方关于HBV 相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）的各种最新进展，尤其是关于基础病变与急性诱因方面的研究成果，充实慢性重症肝炎的诊疗内容；③近年来的研究证实，“过度炎症反应”是慢加急性肝衰竭的病理生理学标志，符合慢性重症肝炎命名的本质特征，将疾病后果（肝衰竭）提前到病变过程（重症肝炎）符合早预防、早诊断、早治疗的诊疗原则，可能有助于提高生存率。

1.3  工作目标

1.3.1  紧扣临床实际

（1）以临床实用为指归：医务工作者面对的是不断进步的临床实际，需要不断寻求临床诊疗的新问题以及解决问题的新措施。为什么制定诊疗指南或共识强调证据等级，并以专家意见为低等级证据？因为即使是曾经推动过临床诊疗长足进步的大医学家和著名经典著作，都不能取代与时俱进的临床新问题。因此，制定诊疗指南就是临床上发现新问题、提出新方案的过程。

（2）以逻辑自洽为原则：“中医辨证与西医辨病相结合”是中西医结合临床的经验总结。事实上，西医辨病基本上遵循统一的病名规范，但中医辨证却五花八门，如用于外感病的“六经辨证”、“卫气营血辨证”、“三焦辨证”等，还有八纲辨证、六淫辨证、气血津液辨证、脏腑辨证等等，看起来丰富多彩，实际上是辨证论治标准化的难题和制定诊疗指南的最大障碍。因为即使每一个辨证体系都符合自身的逻辑性，但不同的体系之间要达到逻辑自洽性却几乎做不到，原因在于各种体系有着各自不同的逻辑出发点和分类标准。因此，我们目前所采用的分型辨证似乎实现了标准化，却是各种辨证方法相互掺杂的大杂烩，存在难以克服的致命弱点。

1.3.2  注重学术引领

（1）技术创新的引领作用：指南更新活跃期往往伴随着新技术（先进性）的诞生。拉米夫定最早应用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗时，国内外接二连三地接连更新其专家共识；直接抗病毒药物（DAA）治疗慢性丙型肝炎以来，欧洲肝病学会于2014年和2015年连续更新了两次《慢性丙型肝炎治疗推荐意见》^[38，39]，美国指南也随后问世^[40]。关键在于DAA问世以来以疗效高、疗程短、副作用小、适应症宽等优势为临床治疗带来了新的课题，诊疗指南必须与时俱进。

我们仔细研读了欧洲肝病学会2014年和2015年《慢性丙型肝炎治疗推荐意见》：基因1型和基因4型各有6个方案，基因2型2个方案，基因3型3个方案，基因5型和基因6型共2个方案。为什么有这么多的不同方案？显然是因为各种临床方案的循证医学证据并不充分，缺乏严谨的临床验证和筛选过程。但是，他们仍然率先制定慢性丙型肝炎的治疗指南，尽管这种指南仅仅是一个过渡性文件。2015年12月29日，Journal Watch评选出2015年度消化领域十大研究成果，其中第7项就是慢性丙型肝炎治疗^[41]。新英格兰医学杂志报道的Ⅲ期试验发现，无论哪一种丙肝病毒基因型患者，既往是否接受治疗，抑或已进展为肝硬化代偿期，复方制剂sofosbuvir-velpatasvir治疗12周，发生持续病毒学应答（SVR）者高达99%^[42]；另一项研究显示，对3型丙肝病毒（HCV）感染的患者，予以sofosbuvir-velpatasvir治疗12周，发生SVR者亦达95%^[43]。对于肝硬化失代偿患者（除外5型HCV感染），予以sofosbuvir-velpatasvir联合利巴韦林治疗12周，发生SVR者高达94%^[44]。这些研究结果基本上颠覆了欧美的3个指南，但指南在早期临床应用过程中的引领作用仍然不可低估。

（2）临床思维变革也是技术创新：近年来，尽管慢性重型肝炎治疗技术缺少大的创新性进步，但临床思维的变革也可能导致诊疗程序规范化及其个体化的进一步实现，也可能间接提高临床疗效。本指南在慢性重型肝炎的分型、分期和分级以及中西医结合方面提出了一些新的观点，可能对本病的规范化和个体化诊疗有所体现，尽管并不成熟但也反映出技术创新的特征。

（3）标准化与临床思维创新：以寒温统一为例，对于“伤寒学”与“温病学”合二为一形成一体化的“外感病学”，大家早已取得共识。但为什么那么多中医大家，提出了那么多建议方案，而最后不了了之？关键原因是辨证体系的选择分歧太大。大家各执一说，互不相让，无法达到临床共识。坚持张仲景“六经辨证”的，无法否认叶天士的“卫气营血辨证”；坚持“卫气营血辩证”、“三焦辨证”的，排斥不了“六经辨证”；采用新的辨证方法，却又跳不出传统辨证的圈子，以为当代临床可以无视西医理论与技术干预的现实，单独处理原汁原味等外感病。事实上，当代感染病（传染病）诊疗除普通感冒等极少数病种外，已经不得不走中西医结合之路，即临床现实几乎不允许我们不搞清西医的诊断、检测数据和影像学检查，不得不考虑与西医治疗的相得益彰。因此，我们制定诊疗指南的时候，必须具备当代中西医临床诊疗的大局观，并尽可能展现中西医理论与技术的融合和创新。

（4）标准化与个体化的新建构：过去，我们对辨证论治的临床特色有一种误解，以为不同医学门派的医家对同一患者采用不同的辨证方法，开出不同的方药就是中医特色的辨证论治。实际上，这正是制定诊疗指南，进行标准化过程所要克服的弊端和难点，所要剪切的临床乱象。中医学内部的学派林立，如古代的金元四大家，经方派与时方派等，现代的脉络学说、瘀血学说、痰病学说、火神派等，它们虽然在某一方面扩展了中医理论和临床的深度和广度，但另一方面又为医家“各唱各的调，各吹各的号”奠定了基础，代表着个体化技艺的时代局限性，并肢解了中医理论和临床诊疗的整体特性。标准化技术相当于通过科学共同体（同领域专家）形成的“统一纲领”（“诊疗指南”或“共识”），把所谓的学派之争化解成针对不同患者、不同时机而采用的不同干预策略。比如普通病症，可以采取“在卫汗之可也，到气才可清气，入营犹可透热转气”的循序渐进，对于重症患者则要考虑“截断扭转”。需要振奋阳气的时候，可以参考“火神派”的做法；遇到津伤阴亏的时候，自然需要“滋阴派”理论。这是标准化前提下的个体化诊疗，即所有的医家应用统一的理论和技术针对不同患者的不同治疗时机，采取不同的诊疗措施，而不是不同学派的医家对于同一个患者采用不同的诊疗方案。

（5）诊疗指南的文献要求：在不同时期，制定诊疗指南对文献有不同的要求。在技术更新早期，比如DAA问世之际不可能获得大量治疗丙型肝炎的高级别研究证据，但医务工作者仍然需要指南作为早期诊疗的依据，欧洲肝病学会不得不于2014年和2015年连续发布了两次很不成熟的《慢性丙型肝炎治疗推荐意见》。又如慢性重症肝炎，多年来都拿不出辨证论治的诊疗方案，原因是无法形成共识。面对“各自为政”的诊疗现状，期望通过文献找到统一的路径，岂不是逻辑悖论？因此，无论诊疗技术还是临床思维的创新期，既往文献都不可能提供相应的证据支撑；大规模的循证医学证据必然是技术成熟期才可能出现的诊疗景观。另一方面，对于慢性重症肝炎这样的危急重症，需要通过高度的个体化诊疗才能提高疗效，能否拿出高级别的循证医学证据还是一个值得探讨的问题。

1.3.3  突破中西壁垒

无论中医学还是西医学（现代医学），理论与技术创新都是学术和学科发展最关键的要素，任何故步自封的做法都是本学科的最大桎梏。中西医结合不是二者简单生硬的“拉郎配”，要达到“中医好，西医好，中西医结合更好”的目标，必须实现从理论到技术上的高度融合。这种高度融合的基础就建立在中西医学的理论与技术创新上，建立在各自理论体系和临床思维的突破上。

（1）西医临床思维并不完善：盘点慢性重症肝炎以及慢加急性肝衰竭的诊疗现状，在许多具体的诊疗过程中存在着大量的临床争议和理论困惑，可以说是“仁者见仁，智者见智”，各执一词，很难达到共识。其中，除患者病情危重很难获得较好的循证医学证据外，缺乏具有逻辑学高度的临床思维也是不可忽视的原因之一。因为观察和分析临床表现和疾病过程不外乎三大要素：①分型以确立个体差异；②分期以确立病程差异；③分级以确立病情差异。在此基础上，规范化和个体化诊疗的实现就可能有章可循、有序可辨。目前对于慢性重症肝炎的诊疗可以说是分型缺失、分期混乱和分级标准不一。本指南结合临床实际和既往研究文献，提出一个初步的分型、分期、分级方案，有无可行性和临床价值还得接受诊疗实践的考验。

（2）中医分型辨证面临挑战：目前，千篇一律的分型辨证是中医辨证与西医辨病相结合基础上的“标准化”产物，经历了半个世纪以来的临床检验，暴露了很多问题^[45]，如违背古代训示、抛弃病程研究、忽视病机分析、淡化理论思维等等。我们在制定指南、检索文献的过程中发现，目前的分型辨证是一种理想化的主观规定，看起来界限分明，实际上脱离临床现实，尤其是危重病例。在临床上，慢性重症肝炎患者都是本虚标实的复合证型，这也符合该病发生、发展和病情演变的基本规律，即由主要病机贯穿疾病的始终，而不同时期的病机变化往往表现在次要病机和兼夹病机上。因此，目前按照寒热虚实标准划分的那些标准的基本证型几乎在诊疗过程中不可能见到，也无法进行恰如其分的分型论治。

（3）一种新的分期辨证模式：我国的《肝衰竭诊疗指南》和《病毒性肝炎防治方案》对慢性重症肝炎和慢加急性肝衰竭有一个早、中、晚的分期方案，但实际上是一个病情轻重的分级意见^[22，24]。本指南提出一个新的分期推荐意见（图1）^[46，47]，并期望接受进一步临床检验。在此基础上的分期辨证模式，完全可以按照病程在临床过程中区分开来，能够避免目前分型辨证的局限性，但需要在今后的临床实践中丰富和完善。 

（4）一种新的分型辨证构想：顾名思义，慢性重症肝炎最关注的是“过度炎症反应”，那么，明确这种“过度炎症反应”的诱因并针对不同诱因导致的病理生理差异采取不同的诊疗方法和程序，既是规范化、个体化的临床需求，也是中西医诊疗需要丰富和完善并进一步提供临床证据的关注点。

1.4  循证标准

本指南采用的循证等级为GRADE系统，作为推荐意见循证等级（表1）。

表1  慢性重症肝炎推荐意见建议等级

2  定义与诊断 

2.1  定义

慢性重症肝炎是重症肝炎的一个亚型，即患者在慢性HBV感染基础上，以病毒、细菌感染（或变异）和肝毒性物质为急性诱因，引起以过度炎症反应为核心事件，急性肝衰竭甚至多器官功能衰竭为特征，黄疸迅速加深，发病4周内合并腹水和/或者肝性脑病为诊断要点的疾病类别（A，1）。

2.2  诊断^[22，24]

2.2.1  黄疸迅速加深，血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L（A，1）。

2.2.2  出血倾向，PTA≤40%（或INR≥1.5），并排除其他原因者（B，1）。

2.2.3  失代偿性腹水（B，1）。

2.2.4  伴或不伴有肝性脑病（B，1）。

2.2.5  极度乏力，有明显的消化道症状（B，1）。

2.3  鉴别诊断

2.3.1  与慢加急性肝衰竭（ACLF）相鉴别

ACLF是肝衰竭的一种类型，可见于多种慢性感染性或非感染性肝病终末期^[23，24]（A，1）；慢性重症肝炎是病毒性肝炎的一种类型，其“过度炎症反应”通过早预防、早诊断、早治疗，改变预后的可能性大于ACLF（B，1）。

2.3.2  与慢性肝衰竭（CLIF）相鉴别

CLIF是在失代偿肝硬化基础上，肝功能缓慢进行性下降，直至不可逆性的肝衰竭，没有“过度炎症反应”所导致的肝脏大块或亚大块坏死的病理及相应的病理生理学改变^[23，24]（A，1）。其诊断为：①血清 TBil明显升高；②白蛋白明显降低；③出血倾向明显，PTA≤40%（或INR≥1.5），并排除其他原因者；④有腹水或门静脉高压等表现；⑤肝性脑病。而慢性重症肝炎是在慢性肝病患者肝脏功能变化处于相对稳定的状态下，因各种急性损伤，如乙型肝炎病毒（HBV）突破、特异性免疫应答激活、合并其他肝炎病毒感染、药物性肝损害、酒精性肝损害或身体其他部位的感染和炎症等，导致肝脏功能迅速恶化直至肝衰竭（A，1）。

2.3.3  与重症肝炎倾向（HBV相关慢加急性肝衰竭前期）相鉴别

重症肝炎倾向（重肝倾向）是感染病或肝病临床医师为了“早预防、早诊断、早治疗”而提出的一种介于慢性肝炎与慢性重症肝炎之间的一种过渡性临时诊断名称，最近又被称之为“HBV相关慢加急性肝衰竭前期”^[48]。重肝倾向具有慢性重症肝炎的原发病基础、急性诱因以及部分临床表现，但PTA≥40%（或INR≤1.5）（A，1）。其诊断标准：①ALT≥10×ULN；② TBIL≥3×ULN；③肝功能有失代偿表现；④尚未达到肝衰竭标准^[48]。

2.3.4  与急性肝衰竭相鉴别

   急性肝功能衰竭^[23，24]（包含急性重症肝炎，本指南推荐与亚急性重症肝炎归为一类）与慢性重症肝炎本来无需鉴别。但问题是即使肝穿刺也证明几乎没有炎症和纤维化的慢性HBV携带者，如果由于重叠嗜肝病毒、或非嗜肝病毒、或细菌感染而导致的重症肝炎，究竟应该诊断为慢性重症肝炎还是急性重症肝炎？或者在此基础上由于肝毒性物质诱发的肝衰竭，究竟应该诊断为慢性重症肝炎还是急性肝衰竭？从病理学角度看，慢性HBV携带者并不存在基础病变，理应诊断为急性肝衰竭；但从病理生理学角度看，如果HBV在发病过程中有一定的协同作用的话，仍然应该诊断为慢性重症肝炎（有待进一步的循证证据来证实。理论上讲，HBV与其他病毒、细菌感染以及肝毒性物质在病理学和发病机制上应该能够区分开来，即使在协同作用时）（C，2）。

3  慢性原发病与急性诱因

3.1  慢性原发病^[17，18]

3.1.1  慢性肝炎基础上的代偿性肝硬化（A，1）。

3.1.2  慢性肝炎（A，1）。

3.1.3  慢性肝炎基础上的失代偿性肝硬化（B，1）。

3.1.4  慢性HBV携带者（C，2）。

3.2  急性诱因^[17，18]

3.2.1  感染病原

（1）重叠嗜肝病毒（HDV、HCV、HAV、HEV等）感染（A，1）和非嗜肝病毒【巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、肠道病毒、疱疹病毒等】（B，1）感染。

（2）乙型肝炎显性或隐性发病（抗病毒药物停药、病毒变异等导致）^[48-50]（A，1）。

（3）造成肝损伤的其它感染病原，如严重或持续的细菌感染或寄生虫感染等（B，1），尤其是革兰氏阴性菌感染（A，1）。

3.2.2  非感染病原

（1）药物及肝毒性物质（对乙酰氨基酚、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等以及抗代谢药、抗肿瘤化疗药物、部分中草药、抗风湿病药物、毒蕈等）（B，1）。

（2）酒精（最近4周内正在饮酒）（A，1）。

（3）药物（免疫抑制剂等）、饮食、劳累、情绪等因素导致等肝炎复发或再激活（B，1）。

（4）未知的肝毒性病原（B，1）。

4  发病机制与病理

4.1  发病机制

在慢性HBV感染基础上，经病毒、细菌、药物、肝毒性物质等作用，导致免疫损伤、内毒素血症、微循环障碍以及肝细胞大量坏死，形成的以肝衰竭为先导的多器官功能衰竭^[49]（见图2）（A1）。

（1）免疫亢进：①慢性重症肝炎的导致肝细胞大量坏死的“过度炎症反应”属于全身炎性反应综合征（SIRS）之一（A，1）^[34]；②“过度炎症反应”过程中伴随着各种血清细胞因子水平的增高^[50]，包括TNF-α、sTNF-αR1、sTNF-αR2、IL-2、IL-2R、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IFN等^[17，18]（细胞因子风暴）（A，1），这些细胞因子的各自效应以及与肝细胞坏死的关系还有待进一步证实（B，1）；③TNF和IL-6可能具有双重作用，通过对Kupffer细胞和肝细胞作用的不同途径，诱导肝细胞死亡或促进肝细胞再生（B，1）^[50]；④慢性重症肝炎患者的白细胞计数和血浆C反应蛋白（CRP）水平比失代偿肝硬化患者要高，且这两者水平越高，衰竭器官个数越多（B，1）；⑤高迁移率族蛋白B1（HGMB1）是一种重要的促炎症反应因子，可能在与ACLF 相关的系统性炎症发生中扮演重要角色^[51]（B，1）。

（2）免疫抑制：慢性重症肝炎患者在坏死后期和平台期以免疫抑制状态为主，由此增加再感染风险^[34]（B，1）。

4.1.2  内毒素血症

（1）肝脏是体内清除内毒素和解毒的主要脏器，也是遭受内毒素攻击的首要器官（A，1）。

（2）攻击肝细胞的主要是肠源性内毒素，其产生在于内毒素生成和吸收增多及肝脏灭活内毒素减少二大方面^[49]（A，1）。

（3）内毒素攻击的机制^[52-56]：①降低肝脏腺苷酸和三磷酸腺苷/二磷酸腺苷比值，使能量代谢发生障碍；②下调巨噬细胞表面的清道夫受体的表达，降低巨噬细胞的吞噬功能，致使内毒素滞留于体内，导致肝脏发生微循环障碍；③与脂多糖结合蛋白形成复合物并与巨噬细胞表面受体（CD14）结合，使后者释放各种肝损伤因子和细胞因子；④诱导中性粒细胞向肝内聚集，并激活中性粒细胞；⑤上调共刺激因子CD80 与CD86 在肝细胞表面表达，参与导致大块肝细胞坏死的炎症过程；⑥作用于肝窦内皮细胞及微血管，引起肝微循环障碍，导致缺血缺氧性损伤（B，1）。

4.1.3  微循环障碍

（1）免疫损伤、肝细胞大块或亚大块坏死均可引起微循环障碍，从而造成局部组织缺血、缺氧，加重肝功能衰竭和肝细胞坏死^[49]（A，1）。

（2）微循环障碍可能贯穿于慢性重症肝炎的整个病程中（B，1）。

4.1.4  凝血功能异常与血流动力学改变

（1）过度炎症反应导致的凝血功能异常，主要表现在凝血及削弱纤溶反应（A，1）。

（2）SIRS通过上调内皮素表达引起星状细胞收缩，肝血窦压力升高，同时刺激内皮细胞合成NO及肝素样物质，造成凝血功能紊乱（A，1）。

（3）患者血流动力学异常表现为门脉压力增加、心输出量增加、外周血管舒张、门体分流增加及肾脏血流量减少^[17，18]（A，1）。

（4）慢性重症肝炎患者的肝脏血流量越大，死亡率也越高（A，1）。

4.2  肝脏组织病理学特点

4.2.1  肝脏既往的炎症、纤维化，合并大块或亚大块坏死是诊断慢性重症肝炎的基本依据^[17，18]（A，1）。

4.2.2  既往的病理表现可以见到两种不同的组织学改变（A，1）：①肝细胞气球样变，玫瑰花结样改变，细胞淤胆，不同程度的界面性肝炎和纤维化；②明显的毛细胆管增生，有胆栓形成，局灶和融合性坏死/桥接坏死，肝细胞的嗜酸性变性，慢性的纤维化和不同程度的活动性病变^[17，18]。

5  分型、分级与分期

5.1  分型

不同诱因导致过度炎症反应仍然有不同的具体表现，如东方型与西方型慢加急性肝衰竭差异的本质是疾病谱差异，即不同的急性诱因可以构成不同的临床类型（A，1）。本指南推荐如下分型。

5.1.1  肝炎复发型

即患者由于病毒变异^[57，58]，以及药物（如化疗和免疫抑制剂应用等）、饮食、劳累、情绪等因素导致等肝炎复发或再激活者^[17，18]，临床特征仍为在乙型肝炎基础上的过度免疫反应（B，1）。

5.1.2  重叠感染型

患者由于重叠感染嗜肝病毒（HDV、HCV、HAV、HEV等）（A，1）和非嗜肝病毒【巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、肠道病毒、疱疹病毒等】（B，1）所导致^[17，18]，临床表现为急性病毒感染为主，是否伴乙型肝炎病情复发或再激活有待证实。

5.1.3  毒物损肝型

（1）药物损害：如对乙酰氨基酚、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等以及抗代谢药、抗肿瘤化疗药物、部分中草药、抗风湿病药物等导致者^[17，18]（A，1），临床表现为药物因素导致的急性肝衰竭（过度炎症反应）为主，是否伴乙型肝炎病情复发或再激活有待证实。

（2）酒精损害：由于患者最近4周内正在饮酒而导致^[17，18]（A，1），临床表现为酒精性因素导致的急性肝衰竭（过度炎症反应）为主，是否伴乙型肝炎病情复发或再激活有待证实。

（3）肝毒性物质损害：由于生物毒物（如内毒素、黄曲霉毒素、毒蕈等）、化学毒物（二甲基亚硝胺、四氯化碳等）以及未知的肝毒性病原导致者（A，1），临床表现为毒性物质因素导致的急性肝衰竭（过度炎症反应）为主，是否伴乙型肝炎病情复发或再激活有待证实。。

5.1.4  混合型

如肝炎复发型、重叠感染型毒物损肝型基础上重叠细菌尤其是革兰氏阴性菌感染，导致内毒素二次打击者（A，1），临床表现错综复杂，因混合不同急性诱因而异。

5.2  分期

目前关于慢加急性肝衰竭、慢性重症肝炎使用了早期、中期和晚期的名词^[22-24]，实际内容却是分级标准，本指南推荐如下分期标准^{[46，47，59]}：

5.2.1  坏死期（黄疸快速增长期）

（1）极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状。

（2）黄疸进行性加深（血清总胆红素≥171umol／L或每日上升≥17.1umol／L）。

（3）有出血倾向，40％<</SPAN>凝血酶原活动度（PTA）≤60％（包括重肝倾向，或慢加急性肝衰竭早期）。

（4）未出现肝性脑病或其他并发症（B，1）。

5.2.2  平台期

即肝坏死与肝再生拉锯战时期（血清总胆红素171~855umol／L，PTA20％~40%），有或无并发症，或并发症较少（如感染、肝性脑病、腹水等）（B，1）。

5.2.3  终末期

不可逆转的坏死，以肝性脑病、腹水等逐渐演变成多脏器功能衰竭，并发症丛生，为死亡病例的最后阶段（B，1）。

5.2.4  恢复期

成活患者经历平台期的反复胶着后，再生占主导地位，病情处于恢复过程中（血清总胆红素<171umol／L，PTA>40%）（B，1）。

5.3  分级

本指南不推荐欧美的“Ⅰ～Ⅲ级”分级标准^[34]，而推荐A^~C级的分级标准（相当于过去的早期、中期和晚期^[22-24]）。但本分级标准可以借鉴肝硬化的Child-Pugh评级标准，进一步采用积分制模糊定量。

5.3.1  A级（B，1）

（1）血清总胆红素≥171umol／L或每日上升≥17.1umol／L。

（2）30％<</SPAN>凝血酶原活动度（PTA）≤40％。

（3）未出现肝性脑病或其他并发症。

5.3.2  B级（B，1）

（1）出现Ⅱ度以下肝性脑病和／或明显腹水。

（2）出血倾向明显（出血点或瘀斑），且20％< span="">％。

5.3.3  C级（B，1）

（1）有难治性并发症，例如肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等。

（2）出现Ⅲ度以上肝性脑病。

（3）有严重出血倾向（注射部位瘀斑等），≤ 20％。

6  证候特征与演变规律

6.1  主要病因病机^[60]

6.1.1  毒：①病毒、细菌、药物、肝毒性物质等（A，1）；②内毒素血症（A，1）；③过度炎症反应（凉血解毒药物可抑制过度免疫反应）（B，1）。

6.1.2  瘀：①肝纤维化、肝硬化的基础病变（A，1）；②炎症导致的局部乃至全身微循环障碍（A，1）；③肝细胞坏死导致的凝血功能异常（B，1）。

6.1.3  虚：①肝脏合成、代谢、免疫功能下降（A，1）；②肝组织缺血、缺氧（B，1）；③免疫抑制（B，1）。

6.2  病机演变过程^{[45，46，61]}

6.2.1  慢性重症肝炎患者以各自不同程度的毒、瘀、虚组成主要病机，随着不同急性诱因、不同病程、不同病情（轻重）而变化，根据并发症、合并症的不同在不同病程中构成次要病机、兼夹病机（图3）（A，1）。

6.2.2  慢性重症肝炎的基本病机是本虚标实，随着病程而发生不同程度的虚实变化，并贯穿疾病的全过程，不可能用单一病机进行区分（A，1）。

6.2.3  在疾病发生发展过程中，坏死期以正邪交争、毒瘀互结为主要病机，平台期以正亏邪盛、瘀阻毒燔为主要病机，终末期以毒瘀交阻，阳亡阴竭为主要病机，恢复期以阴阳来复为主要病机（B，1）。