沙继斌. 骨骼肌衰老的研究进展. 山东体育学院学报，2002，（2）：43-46

摘要：骨骼肌是人体最重要的运动器官，在衰老过程中骨骼肌机能的下降是衰老的重要标志。伴随着衰老研究的进展，对于骨骼肌衰老的研究不断深入到基因水平，研究者已经试图从衰老个体中分离出骨骼肌的“衰老因子”。就骨骼肌衰老的表现和可能机制进行了综述，以期为运动员提高骨骼肌的机能提供理论依据。

现代科学认为，衰老是进化过程中的副现象，或是进化过程中被动的副产物。衰老细胞以分化状态改变，增殖能力缓慢甚至丧失，以及总体功能衰退为特征。衰老的重要表现之一，就是有运动系统形态和功能的退行性改变。伴随衰老出现的运动和活动能力的下降是衰老的重要表现之一，这种运动系统形态和功能的退行性改变是一个很复杂的过程。骨骼肌是人体最大的器官，也是决定人体运动能力最重要的器官。对它的衰老机理的研究，对于增强老年人的运动系统的功能，提高生活质量，无疑有着重要的意义。

1 运动、衰老与肌萎缩

随着年龄增加而出现的肌肉萎缩早已为人们所认识。对于衰老骨骼肌萎缩的原因，主要集中在肌纤维类型的变化、肌纤维数目的变化以及肌纤维横截面积的变化等几个方面。但研究逐渐发现，肌肉体积的下降包含两个因素，一是肌纤维数目减少，二是肌纤维直径变细。

1.1 有学者认为肌纤维数目减少只占肌肉体积下降的一小部分[1]。有的研究则报道肌纤维数目不随年龄下降，仅仅是肌纤维直径缩小导致肌萎缩[2]。在衰老的进程中，可观察到角状、直径较小的中央核肌纤维的出现[1]。

1.2 有学者认为肌纤维数目下降是由于衰老骨骼肌再生能力下降。但有实验证实，衰老个体肌纤维的增殖减少，而卫星细胞的增殖潜势并未改变[3]。

Kevin等观察到成熟肌肉的有丝分裂活动在运动后会比未成熟者更快达到峰值，然后迅速下降，这可能是由于一方面衰老的肌纤维直径减小，相对缩短移动距离；而另一方面，基膜增厚对卫星细胞向远端迁移的限制[4]。

1.3 Thesleff等对于由精蛋白诱发的肌病骨骼肌、去神经骨骼肌及肌营养不良的肌肉进行了比较研究，发现这三种肌肉同时都有着对大分子蛋白标记物胞纳的增加和溶酶体的激活，最终都出现肌纤维的变性和萎缩。根据以上结果提出假设：即肌肉之所以发生萎缩，首先是由于肌纤维膜失去来自神经的营养性影响而发生构象改变，使其对胞外大分子蛋白的胞纳摄取增加，后者又激活由于消化胞外物质增多所需要的溶酶体，随之激活的溶酶体又促进肌肉的结构蛋白和肌纤维膜的自噬和降解，最后导致肌纤维变性和萎缩[5]。

1.4 有学者在对发育过程中大鼠骨骼肌数目的研究中发现，肌纤维数目的下降可能是由于从多神经支配（Poly－innervation）到单神经支配（Uni－innervation）的功能性改变。继之还有一个去神经支配与神经再支配的过程[6]。运动神经元与骨骼肌之间存在着长期性的相互作用，称为营养性关系。关于运动神经元与肌细胞之间的营养性相互作用的机理，可能是两种细胞间相互运送特殊的营养性物质的结果。神经元的轴突是运输各种物质的结构，其中的轴浆运输有充分的实验依据，但运动神经元向肌纤维运输特殊的营养物质的假设，却缺乏直接的实验证据。但也有研究证实神经提取液对失神经肌肉有着显著的保护作用[7]。在对周围神经损伤后修复与再生的研究中，以肌桥为介质的实验组肌桥对再生神经有显著的导向性，与神经营养因子的作用相似[8]。李松林等在对巨噬细胞源性神经营养因子的纯化与鉴定的研究中发现，这可能是多种蛋白综合作用的结果。目前知道直接或间接具有神经营养活性的巨噬细胞分泌物，可能包括 bFGF、IL－1、TGF、PDGF、ApoE 等。其中几种因子对肌细胞再生也有着直接或间接的调节作用[9]。另一种假设认为，是运动神经元通过神经冲动调节肌纤维膜的活动模式和状态，从而影响肌纤维的特性，最终引起肌纤维自身的转化。这在通过模仿慢肌神经的冲动发放频率来刺激快肌的实验中已得到证实[10，11]。

2 运动、衰老与肌力变化

2.1 肌力下降是骨骼肌机能退行性改变的重要表现。Brooks等比较了未成年、成年、衰老大鼠的肌肉收缩的变化，结果发现虽然最大强直收缩力量下降，但单位面积的肌力（Specific P0）并不随年龄下降[12]。

进一步实验表明肌纤维长度也不随年龄增长下降，肌肉干重／湿重的值一直维持在0.25左右，这表明随着年龄增加肌蛋白的变化与水分的变化是成比例的。Susan 等在对同等程度损伤后恢复过程中未成年及衰老大鼠的肌力的比较中发现，衰老大鼠的肌力恢复显著变慢。推测这种恢复的延迟与增龄直接相关，可能是由于衰老过程中低功能或无功能蛋白产生及积累的结果[13]。

2.2 肌肉的顺应性下降是衰老肌肉的外在特征之一，这与衰老肌肉的结缔组织增生密切相关。也就是收缩单元含量下降，而弹性单元含量上升。但近年来大量研究证实，衰老使骨骼肌肌力下降并不仅仅是由于自身机械性质的改变，神经系统在其中发挥着很重要的作用。这是因为骨骼肌肌力的变化与神经冲动的发放密切相关。衰老过程中运动单位数目减少，外周神经元丢失，神经肌肉接点（运动终板）结构改变，兴奋－收缩耦联的改变都会对骨骼肌肌力下降产生直接影响[14，15]。同时，衰老过程中神经肌肉营养性关系的变化可能会对之产生持续缓慢的作用。

2.3 早在1996年，Gutaman 在研究中发现，衰老肌肉中运动单位的总数减少，在剩余的运动单位中也存在一个重建的过程。结果是快肌运动单位减少而慢肌运动单位相对增加，从而使传导速度下降30％[16]。在这个过程中，一部分是某些肌纤维失神经支配，然后是其他神经纤维的芽进入其中形成神经再支配，从而使肌纤维类型发生转变。衰老骨骼肌的萎缩主要是Ⅱ型肌纤维的萎缩。这种失神经萎缩的可能机制是由于支配Ⅱ型肌纤维的神经元体积较大，需要比较强的刺激，而支配慢肌纤维的神经元体积较小，需要刺激的阈值较低。衰老机体神经冲动发放频率较低，这样就会使大的运动神经元因持续得不到足够的刺激发生丢失或凋亡，再进一步使所支配的骨骼肌发生失神经萎缩。这在对梭内肌和梭外肌的比较研究中也得到证实。另外，有学者研究了年龄对比目鱼肌和趾长伸肌的肌质网中钙转运能力的影响，发现快肌中肌质网聚钙的能力和钙泵的功能在衰老动物中显著下降，而在慢肌中变化不大[15]。这可能是发生快肌向慢肌转化的一个原因，也说明衰老可能在兴奋－收缩耦联水平上调控骨骼肌的机能。

3 运动、衰老与骨骼肌凋亡与再生

近年来许多研究发现，许多因子可以诱发或促进骨骼肌的再生。进一步研究发现，骨骼肌不仅有着很强的再生潜势和再生能力，而且在接受刺激后，自身还可以产生一种作用很强的丝裂原（mitogen），从而诱发再生来修复损伤或进一步产生骨骼肌肥大。其中起主要作用的成肌干细胞是卫星细胞。

3.1 骨骼肌的再生受到增龄的影响，James等的研究均证实，卫星细胞活性并不随年龄增长而下降[3，5]。卫星细胞的数目随年龄增加呈下降趋势，这种变化的可能原因是部分卫星细胞移动到细胞间质的隙里并被增厚的基膜及膜外物质所掩盖，总的数目未必下降[17]。Sandeh 等发现衰老的骨骼肌再生后体积变小、内侧核数目增加，在纵轴方向有裂隙[18]。Apell 等的研究发现在6周有氧运动后，肌管开始增加[19]。还有研究发现衰老动物在10周跑台运动后，比目鱼肌中卫星细胞有丝分裂显著增加，并且有含有多量细胞核的小纤维的增生[5]。在对运动对卫星细胞变化的时程的研究中发现，卫星细胞在运动后72小时达到增殖的峰值。在对运动影响的研究中，卫星细胞增多的同时伴有肌纤维的损伤，研究已知损伤的骨骼肌可分泌生肌因子来刺激骨骼肌再生，所以衰老对于卫星细胞活动及骨骼肌再生的作用，还有待进一步研究。

3.2 同时，骨骼肌中也存在凋亡现象。哥本哈根大学的研究人员在电镜下观察到去神经比目鱼肌出现细胞萎缩、核固缩、核周池扩大、染色质浓缩等细胞凋亡的形态学变化，但未发现明显的核碎片，也未发现有凋亡体形成及 DNA 电泳的梯状条带出现，被认为是一种无 DNA 降解的细胞凋亡。所以，在骨骼肌衰老的过程中细胞凋亡对于骨骼形态和功能的退行性改变，也有一定作用。Roberto 等的研究证实：骨骼肌细胞可以分为多个“小区”，每一个小区都由临近的细胞核控制。两者之间有着相对严格的数量关系。肌肉生长、肥大伴随着肌核数目的增加，萎缩则相应地伴有核的降解、丢失、数目的减小[20]。Rodigures 等在对大鼠长期去神经支配的萎缩肌的研究中发现，在去神经支配的早期就有凋亡现象的发生[21]。James 等研究了 MDX（X 染色体连锁肌营养不良）小鼠肌肉中的细胞凋亡，在2，3，4，5周的小鼠比目鱼肌中都有凋亡细胞的存在，在4周动物中肌细胞出现坏死。这种不同现象的出现可能与肌细胞的不同发育、分化的时相有关[22]。

3.3 对于衰老的骨骼肌及运动神经的形态结构功能的研究也为之提供了有力的证据。大量研究证实，哺乳动物骨骼肌在去神经后就逐渐萎缩[14，16，21]，同时出现细肌丝破坏，溶酶体出现并逐渐增加，线粒体数目先增加后减少等结构变化。然而冯德培等在研究中发现，鸡的背阔肌前群（慢肌）在去神经后不但没有萎缩反而发生肥大，在8周后仍能保持[23]。

而与之相对应的背阔肌后群（快肌）则出现萎缩。他的同事后来比较了去神经后背阔肌前、后群对于HRP（辣根过氧化物酶）的胞纳作用，发现都出现明显增加[5]。这种在衰老的骨骼肌中同样有着肌纤维的选择性萎缩及少部分纤维的代偿性肥大的变化机理，有待进一步研究。

4 运动、衰老与骨骼肌蛋白代谢

蛋白质是人体生命活动的执行者，所以研究衰老过程中蛋白质的变化，可以进一步加深对衰老的认识。

4.1 衰老对于肌蛋白的影响分为合成与分解两个方面。多数研究表明随着年龄增加，肌肉蛋白更新率下降，合成减少而分解增加[24]。多数研究认为骨骼肌蛋白含量随年龄下降。特别是功能蛋白如收缩蛋白、肌质网蛋白、线粒体蛋白及膜蛋白含量下降，更是衰老骨骼肌功能下降的重要原因，但不同研究报道存在差异。

4.2 Proctor 等的实验发现基础蛋白合成率并不随年龄改变，但对营养敏感的肌蛋白合成率下降[25]。

Roger 的实验证实瘦体重并不随年龄上升而下降[26]。还有学者观察到虽然肌肉蛋白合成能力下降，但在肌湿重中测得的总蛋白量并无变化，提示可能有肌蛋白分解效率的下降。Frank 等认为肌肉体积的下降只有在肌肉总蛋白含量下降时才会发生[27]。有研究发现伴随肌蛋白更新率的下降，相应地有碱性蛋白水解酶和肌纤维蛋白酶活性的增高，与之相反，酸性蛋白水解酶活性下降[28]。由于酸性蛋白水解酶肌肉再生与修复中有显著的作用，它的活性的下降标志着肌细胞修复潜力的下降。另外，有研究证实肌蛋白代谢中许多重要的酶活性下降甚至变为无活性形式，由之引起的导致了多种低功能与无功能氧化修饰蛋白的累积，从而可能会引起蛋白更新率的下降，可能是衰老骨骼肌功能下降的重要原因。

5 分子氧化损伤与骨骼肌衰老

5.1 骨骼肌是氧负荷大，易引起与年龄相关的结构与功能退行性改变的组织，衰老进程中骨骼肌氧利用率的下降是运动能力下降及运动性疲劳外周机制的重要因素，氧负荷对骨骼肌有深刻的影响，可以引起蛋白质的交联，并对遗传物质有重要的作用。自由基产生与清除平衡的打破被认为是导致骨骼肌衰老的重要因素。

5.2 Zebra 等通过对自由基引起未成年、成年、衰老大鼠骨骼肌损伤的比较研究，推测老年大鼠骨骼肌易受损伤的原因可能是肌肉中对自由基具有更高敏感性的肌纤维群数量上升的结果，也可能是低功能或无功能的肌蛋白在肌纤维中累积的结果[29]。另有学者认为氧化代谢的副产物的积累是衰老的一个诱因。然而，还有研究证实自由基损伤骨骼肌并非因为其中缺乏自由基的清除能力，因为已有实验证实 SOD、CAT、GSH 等随着年龄增加反而显著升高[30]。Joesph 的实验进一步发现在补充 VE 后反而会加剧衰老骨骼肌的损伤，使 CK 逸出量显著增加[31]。Roger 的实验则发现成年（6月龄）与衰老（36月龄）大鼠的骨骼肌摄氧量并无显著差异，与之相伴的则可能是抗氧化酶及抗氧化物质的下降[26]。

Christopher 的研究发现肌纤维数目的变化并不受限食的影响[6]。尽管以上研究结果存在差异，分子氧化损伤无疑是诱发骨骼肌衰老的一个重要原因。此外，衰老过程中分子氧化损伤会引起线粒体 DNA 突变。这是因为线粒体 DNA 是裸露的，易受自由基的攻击而发生突变。同时线粒体 DNA 的结构紧密，随增龄而引起的线粒体 DNA 的突变的积累会引起所编码有氧氧化酶的活性的改变。

6 运动与骨骼肌“衰老因子”

香港中文大学的研究者在对3，6，12，15月龄SD大鼠的比目鱼肌的水溶性蛋白进行双向电泳研究中发现，在15月龄组动物中，大多数蛋白含量下降，有些蛋白的点丢失或检测不到。但同时在不同的月龄也出现有些蛋白量的增加，并且有新的电泳点的出现[32]。这种蛋白的变化原因还有待于进一步研究，可能有新的蛋白产生，也可能是已知蛋白，但不了解它对增龄骨骼肌的影响。运动对于这种“衰老因子”亦未明确。这种变化的原因和意义是什么，都有待于进一步深入研究探讨。

骨骼肌的衰老是一个持续的多因素作用的复杂的过程，随着研究的逐渐深入，开始认识到这种变化并非仅仅是一种渐进的量变。本文综述了近年来的一些研究进展，对它的进一步了解有待于研究的继续深入。

参考文献（略）