何为炎性衰老？其深层次诱因又是什么？浙江大学医学院Huang He团队在Nature子刊上最新发表的综述就从分子、细胞、器官和疾病水平全面阐释了炎症与衰老，并提出了相应的抗衰策略[3]。

01 炎性衰老：炎症与衰老相互作用的恶性循环

炎症是身体防御机制的一部分，当免疫系统识别、消除内部或外来有害刺激并开始愈合时就会引发炎症。而衰老是一个常见、复杂、自然发生的过程。作为衰老十二大标识之一，慢性炎症与衰老密不可分。

从分子层面来看，细胞衰老后会分泌促炎因子，这也被称作衰老相关分泌表型（SASP），它会促进慢性炎症发生，推动正常细胞步入衰老进程。SASP被视为分子级别的炎症，主要包括细胞因子、趋化因子、生长因子等。

表1  经典衰老相关分泌表型（SASP）因子分类

从细胞层面上看，免疫细胞是衰老细胞的关键调节因子，肩负着清除衰老细胞的重任，一直是衰老研究的重点。

具体而言，免疫细胞由骨髓造血干细胞分化而来，造血干细胞衰老后，免疫细胞会发生功能障碍，加剧免疫系统衰老。并且，随着生命的流逝，大部分免疫细胞各自呈现出衰老特征，对内表现为清除衰老或损伤细胞困难，对外表现为机体抵抗力减弱。

炎性衰老这一概念是从免疫衰老延伸出的——免疫系统衰老后，无法清除衰老细胞和促炎因子，炎症水平会相应升高；而当低水平的慢性炎症逐渐累积，会进一步加剧衰老，形成恶性循环。

图1  分子、细胞、器官层面的炎性衰老

如果以上分子、细胞层面的炎性衰老持续累积，就可能导致器官病理性的衰老，炎症水平居高不下，修复变得困难，最终疾病发生，例如：

l 大脑：免疫/炎性衰老会导致神经炎症，进而可能发展成退行性中枢神经系统疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、中风。

l 心脏：大多数心脏组织由心肌细胞、心脏成纤维细胞和巨噬细胞组成。衰老后，可能发生的变化有炎症、心肌肥大、心脏和血管纤维化、心脏衰竭。

l 肝脏：免疫细胞聚集、炎症积累、以及肝星状细胞和肝细胞的活化，都会增加肝纤维化和慢性肝病风险。

l 皮肤：皮肤衰老细胞分泌的SASP会显着破坏皮肤微环境，炎症加剧，表皮屏障功能受损，纤维原细胞加速衰老。

图2  炎症诱发的器官病症示意图

02 恶性循环的发端：从跨过“稳态警戒线”开始

其实，在健康人体中，轻微的炎症水平改变有利于维持机体稳定性。当人体血浆中的促炎因子逐渐增加但未超过健康水平的2倍时，我们就处在“冷炎性衰老”（cold-inflammaging）的状态，“不超过健康值2倍”可视为一条稳态警戒线。

然而，衰老过程中，体内的失衡越来越严重，被激活的先天免疫系统会调控促炎因子增长至正常水平的2~4倍，跨过了稳态警戒线，从这一刻开始，就会陷入炎症与衰老的恶性循环，发展成为炎性衰老。

造成这种转变的原因，除了前文提及的伴随SASP分泌的细胞衰老，还包括以下几个重要因素：

1. 氧化应激

氧化应激会导致生物分子产生氧化损伤，尤其是对DNA的影响，包括缩短端粒、DNA双键断裂。氧化应激与炎症同时发生，并且放大了炎症反应。

2. 微生物组失调

健康的肠道微生物群对于身体新陈代谢、抗感染、炎症调节、自身免疫和癌症预防等至关重要。然而，随着年龄增长，肠道中的有益微生物减少，潜在促炎微生物逐渐增加，微生物组多样性受损，自然也会朝着不利方向发展。

3. 炎性细胞死亡

细胞死亡可分为炎性与非炎性死亡。人体内每天约有1500亿个细胞死亡，正常组织中细胞死亡是高度保守的过程，通过清除损伤或衰老细胞能够保持稳定。但是，随机的炎性细胞死亡会制造出大量分子垃圾，从而加速炎性衰老的发生。

文章中还列举了炎性细胞“花式死亡”的姿势，篇幅有限，便不完全展开。

03 五大抗衰策略

小小炎症，竟有如此多的幕后推手，经年累月还可能诱发各种疾病，不禁让人胆寒。莫慌，派派读完文献，为你总结了5种方法应对炎性衰老：

（1）抗炎策略：炎症作为衰老的内源性因素，消除炎症就是一种潜在的抗衰策略。文章中提到，二甲双胍、阿司匹林、雷帕霉素和布洛芬等抗炎药物，能够减少慢性炎症或氧化应激，达到抗衰目的。

（2）生活干预：健康的生活方式一直被认为是保持健康和抗衰老最有效的方法。营养充足、适度运动、和良好精神状态，可以有效延缓衰老。在营养方面，矿物质、益生菌和多苯的饮食模式在缓解炎症方面都具有重要作用。

（3）清除衰老细胞：采用清除衰老细胞药物（Senolytics）或CAR-T/自然杀伤细胞疗法，可以达到清除衰老细胞的目的。“达沙替尼+槲皮素”组合是第一个被发现的经典Senolytics药物，在11天内，它们显著降低了糖尿病肾病患者的衰老细胞以及循环SASP水平。

（4）干细胞疗法：实验发现，衰老患者注射干细胞后，炎症标志物水平降低，许多病症得到改善。如急性中风患者进行间充质干细胞移植，可缓解症状并促进神经功能恢复。

（5）器官再生与移植：与干细胞移植类似，器官移植是一种非常有效的抗衰方式，它用最简单粗暴的方式“矫正”衰老带来的损伤。例如，人胸腺再生，以及世界首例猪心脏的成功移植（没有超急性排斥反应）。如果动物器官移植成功，成本得到控制，人类的疾病治疗和抗衰事业将更上一层楼。

本文中，作者在阐释了分子、细胞和器官水平的炎症特征后，进一步探讨了炎症的潜在机制。同时，文章中还全面总结了经典衰老模型，包括体外模型（物理、化学和生物诱导模型）和体内模型（动物、早衰和百岁老人模型），并展望了先进的单细胞技术在未来衰老研究中的应用。引人深思的是，在如此详尽的总结与分析之后，这篇综述结尾，作者还指出：“炎症与衰老到底是先有鸡，还是先有蛋？”留待未来的研究，以补充二者间的关系。

参考文献

[1] Understanding acute and chronic inflammation - Harvard Health. (2020). Retrieved 19 June 2023. fromhttps://www.health.harvard.edu/staying-healthy/understanding-acute-and-chronic-inflammation

[2]Pahwa R，Goyal A，& Jialal 1 (2022). Chronic Inflammation. Statpearls Publishing. Retrieved fromhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493173/

[3]Li，X.Li，c，Zhang w，Wang，Qian P，Huang，H. (2023). nflammation and aging: signaling pathways andintervention therapies. Signal Transduction And Targeted Therapy 8(1).doi: 10.1038/41392-023-01502-8

资料来源：时光派-抗衰老科普，2023-07-05 15:53・IP 属地上海