2026年10月11日，课题组在《Advanced Science》期刊在线发表了题为“Hepatic Lipid Stress Drives Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis Progression through FTO O-GlcNAcylation-Induced m6A Demethylation of HRAS”的研究论文。该研究系统阐明了肝脂应激通过代谢-表观转录组学偶联机制驱动代谢性脂肪性肝炎（MASH）进展的核心分子网络，并成功开发了具有强效靶向干预作用的新型细胞穿透肽，为MASH的临床诊疗提供了新的靶点与策略。重庆医科大学博士研究生印家鑫、硕士研究生张彦来和刘群为该论文共同第一作者。 

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球面临的重大公共卫生挑战，其进展阶段——代谢性脂肪性肝炎（MASH）以肝细胞脂肪变性、小叶炎症及纤维化为特征，极易恶化为肝硬化甚至肝细胞癌。由于其发病机制极为复杂，现有临床干预手段仍显局限。因此，深入探索脂质过载诱发疾病进展的深层分子开关，寻找高效且精准的药物靶点，一直是该领域的科研重难点。 

在该项研究中，科研团队发现脂质应激可显著激活肝细胞内的己糖胺生物合成途径（HBP），促使终产物UDP-GlcNAc水平攀升，提高整体O-GlcNAc修饰水平。蛋白质组学筛选发现，人m6A去甲基化酶FTO（Ser195；小鼠对应Ser192位点）是发生O-GlcNAc糖基化修饰的关键蛋白。这一关键的翻译后修饰能够有效招募去泛素化酶USP20并排挤E3连接酶FBXW7，从而显著增强FTO蛋白的稳定性。活化的FTO精准靶向并去除了HRAS mRNA上的m6A修饰，使其成功逃逸YTHDF2介导的RNA降解，半衰期得以大幅延长。随后，上调的HRAS持续激活下游PI3K/AKT信号轴，全面加速了肝脏脂质沉积与炎症进程。通过临床多中心肝脏样本队列分析，团队进一步证实该“FTO/HRAS/PI3K/AKT”信号轴在人类MASH患者中同样高度激活，具备极强的临床转化意义。 

基于上述分子机制，研究团队创新性地设计研发了一种特异性阻断FTO Ser195 O-GlcNAc糖基化修饰的新型细胞穿透肽（CPPs-S195-3#）。实验结果表明，该多肽在细胞和小鼠MASH模型中均能有效抑制病理性FTO激活，阻断下游脂质与炎症信号传导，显著逆转MASH病理进程，且展现出优异的体内生物安全性能。

该研究不仅揭示了营养/脂质应激与RNA表观修饰（m6A）之间的动态偶联新机制，也为MASH治疗提供了新的理论依据和候选策略。 

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.78218

     文献信息： Jia-Xin Yin#, Yan-Lai Zhang#, Qun Liu#, Rui Liu, Hai-Yang Yuan, Sui-Dan Chen, Ming-Hua Zheng*, Kai Wang*, Ni Tang*, Ai-Long Huang*, Hepatic Lipid Stress Drives Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis Progression through FTO O-GlcNAcylation-Induced m6A Demethylation of HRAS. Advanced Science, 2026. doi:10.1002/advs.78218 

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