周末闲暇，抽空看了电影《大明劫》，明末山河破碎、瘟疫横行，冯远征饰演的民间医生吴又可，在一片因循守旧的庸医中力排众议，坚持用大黄治疗染疫士兵。作为一部历史题材影片，这个情节并非凭空杜撰。而对我来说，这部电影还有另一层特殊的意味——我读博期间参与的一项研究，恰好揭示了大黄中的活性成分大黄素（emodin）对抗冠状病毒的分子机制。

  电影像是一台时光机，把我拉回到十多年前在上海求学的那段岁月。那时，我在孙兵老师实验室病毒离子通道项目小组（Viral Ion channel Project group, VIP小组——Schwarz教授起的名字），与来自德国的Wolfgang Schwarz（中文名：徐怀志）教授团队合作研究大黄中的活性成分——大黄素（emodin）对抗冠状病毒的作用与机制。2011年，这项工作最终发表在了《Antiviral Research》期刊上(参考文献1)。今天，借这部电影的余味，聊聊这段跨越数百年的科学奇缘。

Wolfgang Schwarz教授（第一排右3）的电生理培训班

一、 吴又可与大黄的“异端”智慧

  电影设定在1642年，明朝政权摇摇欲坠，战乱与饥荒交织，催生了席卷全国的瘟疫。当时的传统医者大多固守《伤寒论》的经典教条，认为瘟疫是受了风寒，习惯用辛温发汗的方剂。结果却是“死者枕藉”，医者的方子反而加速了病人的死亡。

  吴又可（吴有性）却通过细致的临床观察，提出了在当时惊世骇俗的论断：这场瘟疫并非普通“伤寒”，而是由一种通过口鼻进入人体的、看不见摸不着的“戾气”引发的烈性传染病 。他在《瘟疫论》中写下的这段话，比列文虎克发现微生物、比巴斯德提出病原菌学说，领先了近两百年。

  在治疗上，吴又可推崇大黄，将其誉为“起死神丹”。中医理论讲究大黄能“荡涤肠胃、推陈致新”，本质上是想将体内的病邪通过排泄系统强行排出。电影中，吴又可反复强调“达原饮”的核心思路在于“给邪以出路”。这种不求在体内死磕、而求“逐邪出外”的思想，即便在今天看来，也与现代医学中减低病毒载量的理念不谋而合。

二、 从“荡涤肠胃”到阻断离子通道

  2003年的“非典”SARS疫情，是现代中国人对冠状病毒最初的深刻记忆。当时的研究数据显示，国内约半数患者接受了中西医结合治疗。正是“达原饮”这个古方被用于临床治疗，启发了《大明劫》的影视创作。

  2007年，有团队发现大黄素能够阻断SARS冠状病毒刺突蛋白（S蛋白）与宿主细胞受体ACE2的结合。简单来说，大黄素能阻止病毒进入细胞。但科学探索往往不满足于一个答案。VIP小组发现大黄素可以抑制冠状病毒编码的离子通道，而我们之前发现该离子通道对病毒的释放十分重要。除了把病毒堵在门外，大黄素还能阻止新的病毒开细胞。  病毒在细胞内大量复制后，必须有效地释放到细胞外，才能感染更多的邻居。如果能切断这条“撤退通道”，病毒就会被困在已感染的细胞内，沦为“瓮中之鳖”，为免疫系统赢得清理的时间。

三、 电压钳与病毒释放的实验验证

  基于吕伟师兄的工作(参考文献2)，我们的目光锁定在SARS-CoV基因组中一个名为ORF3a的基因上。这个基因编码的3a蛋白非常特别，它属于一种被称为“病毒孔蛋白”（viroporins）的家族(参考文献3)。在感染过程中，3a蛋白会自发地嵌入被感染细胞的膜上，形成一个阳离子选择性的离子通道，与子代病毒的成熟和释放密切相关。我们动用了电生理学的经典武器——双电极电压钳技术（Double-electrode voltage clamp，TEVC）筛选病毒离子通道抑制剂。

08年日记部分截图 

    我们将3a蛋白的RNA注射进爪蟾的卵母细胞，让它们在细胞膜上表达出这种病毒通道。显微镜下，两根细如发丝的玻璃电极缓慢刺入细胞：一根负责监测电压，另一根负责补偿电流。屏幕上的基线波动着，给予特定的电压脉冲时，记录仪上出现了显著的电流——那是3a通道开放、离子疯狂涌过的信号。接着，将含有大黄素的溶液缓缓流过细胞。神奇的一幕出现了：那道本该喷薄而出的电流信号，在大黄素的作用下迅速萎缩、下降。通过拟合浓度-效应曲线，我们发现大黄素对3a通道电流的半抑制浓度IC50大约为 20μM。更有意思的是随后的病毒释放实验。出于生物安全等级考虑，我们选用另一种同样具有3a同源蛋白的冠状病毒HCoV-OC43进行细胞实验(参考文献4)。在中国科学院上海巴斯德研究所P2生物安全实验室里，我们观察到在大黄素的干预下，受感染细胞释放出的子代病毒滴度明显下降，从细胞层面实锤了它的抗病毒作用。

四、 古老智慧的现代回响

  这一发现形成了一个有趣的时空呼应：

  古代吴又可利用大黄的泻下作用，物理性地让病原体“有出路”；

  而在分子水平上，大黄素却通过关闭病毒的离子通道，让病毒“没出路”。

  这种跨越时空的“对冲”，正是科学最迷人的地方——它不仅验证了古人的直觉，更在分子尺度破译了传统方药的底层作用逻辑。

  2011年，当我们的论文印在《Antiviral Research》的纸页上时，我也迎来了自己的博士毕业。那时我们并未想到，十年后，冠状病毒会以更猛烈的方式席卷全球。在新冠病毒（SARS-CoV-2）的研究中，离子通道蛋白依然是药物开发的重要靶点之一。这种持续的科学回响，让当年的每一组数据、每一次深夜的记录都显得格外有意义。  

   相比明末那场十室九空的悲剧 (历史背景：这场瘟疫被认为是当时世界第二次鼠疫大流行的一部分，有学者估计这场灾难导致我国约1300万人死亡。严重的疫情甚至直接削弱了明朝军队的战斗力，加速了王朝的覆灭)，生活在现代医学保护下的我们无疑是幸运的。

   回顾那段博士生涯，我最想感谢的是导师孙兵教授，Schwarz教授，以及吕伟师兄，余雯静师姐和同行伙伴。从那些被历史沉淀的方剂中寻找线索（筛选抗病毒活性的中药单体），用严谨的实验方法去解构那些看似神秘的“药效”。正如电影中吴又可打破陈规去救人，科学研究的本质也是一种“破局”——打破认知的迷雾，在看似无关的现象间建立逻辑。 

 

2008年SUN Lab合影 

 

新冠疫情期间与Schwarz教授的邮件交流

     人类对抗瘟疫的智慧，无论来自四百年前的临床观察，还是今天的分子生物学实验；从吴又可的“起死神丹”到实验室里的电生理记录，这条跨越四个世纪的线索，或许正是科学最动人的模样。

参考文献：

1.Schwarz, S., Wang, K., Yu, W., Sun, B., & Schwarz, W. (2011). Emodin inhibits current through SARS-associated coronavirus 3a protein. Antiviral Research.

2. Lu, W., Zheng, B. J., Xu, K., Schwarz, W., Du, L., Wong, C. K., ... & Sun, B. (2006). Severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus 3a protein forms an ion channel and modulates virus release. PNAS.3.Wang, K., Xie, S., & Sun, B. (2011). Viral proteins function as ion channels. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes.

4. Zhang, R., Wang, K., Ping, X., Yu, W., Qian, Z., Xiong, S., & Sun, B. (2015). The ns12. 9 accessory protein of human coronavirus OC43 is a viroporin involved in virion morphogenesis and pathogenesis. Journal of Virology.

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