代谢重编程是肿瘤的核心标志性特征之一，而糖异生关键酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PCK1）在其中扮演的角色长期悬而未决。重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室黄爱龙、唐霓、汪凯教授团队，联合国内外多家单位，历时十年系统攻关，综合运用条件性基因敲除小鼠、多种原位肝癌模型，采用单细胞测序、代谢组学以及分子生物学等方法，系统揭示了PCK1在代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）及其向肝细胞癌（HCC）演进过程中的核心地位与分子机制。系列研究成果发表于 Journal of Clinical Investigation、Gut、Nature Communications、Oncogene等国际权威期刊，为肝癌的精准防治提供了全新的靶点和治疗策略。

2015年，团队开辟肿瘤代谢新赛道，通过生物信息学分析，首次发现糖异生限速酶PCK1在肝癌组织中显著低表达。团队随即构建了重组腺病毒过表达及CRISPR/Cas9基因敲除模型，证实PCK1过表达可显著抑制肝癌细胞增殖与迁移，而其缺失则加速肿瘤恶性进程，确立了PCK1作为抑癌基因的全新功能（Genes & Diseases, 2018）。

进一步的机制研究深入至细胞周期层面，发现PCK1能够通过激活AMPK/p27Kip1信号轴，诱导细胞周期G1期阻滞，从而抑制肝癌生长（Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2019）。这一发现首次将经典的糖异生代谢酶与细胞周期精密调控网络紧密联系起来。

1. 阻断HBP介导的蛋白糖基化修饰（O-GlcNAcylation）

2021年发表于 Journal of Clinical Investigation的研究揭示，在葡萄糖匮乏的肿瘤微环境中，PCK1缺失会导致己糖胺生物合成途径（HBP）异常激活，引发全局性蛋白质O-GlcNAc糖基化修饰升高。其中，CHK2蛋白的T378位点发生过度O-GlcNAc糖基化，增强了其蛋白稳定性并激活下游Rb通路，最终驱动肝癌生长。该研究确立了PCK1缺失与肿瘤异常糖基化修饰的直接因果联系。同年发表于 Oncogene的研究进一步发现，PCK1缺失通过上调乙酰转移酶KAT5的O-GlcNAc糖基化水平，延长其半衰期；活化的KAT5进而通过乙酰化组蛋白H4和原癌蛋白c-Myc，激活TWIST1等促转移基因转录，促进肝癌的上皮-间质转化（EMT）和远端转移。

2023年发表于 Journal of Clinical Investigation的研究将PCK1的功能拓展至表观遗传调控维度。研究发现，PCK1通过驱动三羧酸循环（TCA）中间产物流向丝氨酸合成途径，为甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的生物合成提供原料，从而增强抑癌性组蛋白标记H3K9me3的修饰水平，抑制癌基因S100A11的转录。反之，PCK1缺失导致SAM耗竭，S100A11表达上调，激活PI3K/AKT信号通路，加速肝癌进展。该研究首次实现了糖异生酶、一碳代谢与组蛋白甲基化修饰的“三元统一”。

除了在肝癌发生中的直接作用，PCK1在慢性肝病早期阶段的功能同样关键。2023年发表于 Nature Communications的研究表明，PCK1在NAFLD/MAFLD患者及模型小鼠肝脏中显著下调。肝细胞特异性敲除PCK1不仅诱导小鼠自发产生脂肪变性，更在高脂高果糖饮食下加剧肝炎与纤维化。

机制上，PCK1缺失导致胞内GTP水平堆积，激活RhoA/PI3K/AKT信号轴，促使肝细胞分泌血小板衍生生长因子AA（PDGF-AA），进而活化肝星状细胞，驱动肝纤维化。这一发现揭示了PCK1是维持肝脏脂质代谢稳态与抗纤维化的关键节点。

2025年，团队在Gut发表成果，将PCK1的功能从肿瘤细胞内部拓展至肿瘤免疫微环境。研究发现，在代谢相关脂肪性肝炎相关肝癌（MASH-HCC）中，PCK1的缺失不仅促进肿瘤生长，更是导致肿瘤浸润CD8⁺ T细胞功能失调的“元凶”。

机制突破：​ PCK1缺失的肝癌细胞通过ROS介导12/15-脂氧合酶（ALOX15）乙酰化，大量产生并释放内源性代谢物12-羟基二十碳四烯酸（12-HETE）。12-HETE被CD8⁺ T细胞摄取后，直接结合转录因子BACH1，激活p38 MAPK信号通路，诱导T细胞耗竭，导致肿瘤对免疫检查点抑制剂（抗PD-1）耐药。

治疗策略：​ 基于上述机制，团队提出了多种具有转化潜力的干预策略：

1. 靶向糖基化：​ 使用己糖胺途径抑制剂（DON）或谷草转氨酶抑制剂（AOA），有效抑制PCK1缺失诱导的致癌性糖基化修饰（JCI, 2021）。

2. 补充甲基供体：​ 在PCK1缺失的肝癌小鼠中补充SAM，可恢复H3K9me3修饰，显著延缓肿瘤进展（JCI, 2023）。

3. 重塑抗肿瘤免疫：​ 在MASH-HCC模型中，通过腺相关病毒（AAV）回补PCK1，或使用抗氧化剂NAC清除ROS、抑制ALOX15活性，均可有效降低12-HETE水平，恢复CD8⁺ T细胞功能，并显著增强抗PD-1免疫治疗的疗效（Gut, 2025）。

课题组历时十年的系统性研究，不仅确证了PCK1作为肝脏“代谢稳态守护者”的关键地位，更创新性地将糖异生、代谢重编程、表观遗传修饰与肿瘤免疫微环境有机串联。该系列研究为理解肿瘤代谢的复杂性提供了全新范式，提示针对PCK1低表达这一特征性事件，通过补充SAM、抑制异常糖基化或阻断12-HETE免疫抑制轴，有望成为突破当前肝癌免疫治疗耐药困境的新路径。特别是对于MASH-HCC这一日益高发且对传统免疫治疗不敏感的肝癌亚型，靶向PCK1通路或将为患者带来真正的临床获益。

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