此文介绍的这篇综述论文作者均来自药明合联(WuXi XDC), 笔者是共同作者之一。

此文的原文标题为“Fundamental properties and principal areas of focus in antibody–drug conjugates formulation development”，发表在了《Antibody Therapeutics》（牛津大学出版社出版，影响因子4.8）¹。作为精准治疗领域的重要创新药物形式，抗体偶联药物（ADC）凭借兼具抗体的精准靶向能力与细胞毒性载荷的强大杀伤作用，正迅速成为全球生物医药产业最具活力的赛道之一。然而，由于ADC同时融合了抗体、连接子和小分子载荷三大组成部分，其稳定性远比传统单克隆抗体更加复杂。目前全球已上市的16款（该数据为论文发表时数量）ADC产品中，有14款采用冻干制剂，以提高产品在储存和运输过程中的稳定性（详细数据参见英文原文的表格1）。

ADC制剂开发，特别是液体制剂开发，需要同时考虑抗体结构稳定性、连接子完整性以及载荷释放控制等多重因素，因此面临着独特而复杂的技术挑战。本文首次系统梳理并分析了商业化ADC产品所采用的制剂策略，全面总结了ADC从处方设计、制剂优化到药品生产全过程中的关键技术要点（参见图1）。同时，文章深入探讨了ADC相较于传统抗体制剂开发所面临的特殊难题，并提出相应解决思路。最后，作者结合产业发展趋势，对ADC制剂科学的未来发展方向进行了展望，为推动下一代ADC产品开发提供了重要参考。

图1 ADC药物制剂开发的核心关注要素（原图来自英文原文）

自从2025年3月上线发表后，此文还是颇受欢迎的，迄今（2026年8月30日）已经被引用了23次，下载/阅读量超过了13000次。此文的英文原文全文可点击链接下载https://doi.org/10.1093/abt/tbaf005。

近年来，抗体偶联药物（ADC）已经成为全球肿瘤药物研发最活跃的领域之一。从Enhertu、Trodelvy到国产维迪西妥单抗和Sac-TMT，ADC不断刷新临床疗效纪录。然而，在行业讨论中，人们往往将关注点集中在靶点、连接子和载荷，而容易忽视一个同样决定产品成功与否的关键环节：制剂/处方开发。

如果说抗体负责“导航”，载荷负责“杀伤”，那么制剂则是确保整个导弹系统在生产、运输、储存和临床使用过程中始终保持稳定与有效的“保障体系”。事实上，如上所述目前全球获批ADC中绝大多数采用冻干制剂形式，这充分说明ADC稳定性远比普通单克隆抗体复杂。

ADC是典型的大分子与小分子融合药物。相比传统抗体，ADC不仅需要维持蛋白构象稳定，还需要保证连接子完整性、DAR稳定性以及载荷不发生提前释放。因此，ADC制剂开发已经成为影响CMC、临床开发和商业化的重要技术壁垒。

从产业发展看，截至2024年底全球已有16款ADC获批上市，超过370个项目处于临床开发阶段。随着ADC从肿瘤治疗扩展至自身免疫疾病、炎症疾病以及其他慢性病，制剂开发的重要性正快速提升。

ADC制剂开发首先要解决的是可开发性问题。开发团队需要在项目早期就评估抗体热稳定性、溶解度、粘度、电荷性质以及载荷疏水性。许多ADC失败并非源于疗效不足，而是由于无法获得满足生产和储存要求的稳定制剂。特别是在高浓度制剂和皮下注射制剂开发中，这些问题更加突出。

给药方式是ADC制剂设计的重要出发点。目前所有上市ADC均采用静脉输注方式，但行业已经开始探索皮下注射ADC。皮下制剂能够显著改善患者依从性，降低输注中心负担，并拓展非肿瘤适应症市场。然而，高浓度ADC往往面临聚集、沉淀和粘度升高的问题。研究显示，低疏水性载荷和亲水连接子更适合开发皮下注射产品。

剂型选择同样至关重要。当前14款以上上市ADC采用冻干粉针。冻干工艺能够显著提高长期稳定性，但同时也带来冷冻应力、干燥应力和复溶挑战。液体制剂虽然使用方便，但对连接子和载荷稳定性要求更高。未来随着新型连接子技术的发展，液体制剂ADC有望逐渐增加。

制剂辅料是构建稳定ADC的重要工具。商业化ADC普遍采用组氨酸、柠檬酸盐、MES、磷酸盐等缓冲体系。蔗糖和海藻糖被广泛用于冻干保护，其作用是维持蛋白高级结构并减轻冻干过程损伤。聚山梨酯20和聚山梨酯80则用于降低界面诱导聚集风险。部分产品还加入EDTA等金属离子螯合剂抑制氧化降解。

与普通抗体相比，ADC稳定性具有明显特殊性。首先是抗体本身稳定性下降。载荷偶联后，蛋白表面疏水性增加，熔点下降，更容易形成聚集体。其次是连接子稳定性问题。连接子既要保证循环过程中足够稳定，又必须在肿瘤细胞内有效释放药物，因此其设计本身就是一种平衡艺术。

 以目前最常见的半胱氨酸-马来酰亚胺偶联技术为例，虽然工艺成熟，但仍可能发生琥珀酰亚胺环水解、逆Michael反应以及载荷脱落等问题。研究者通过引入PEG结构、优化电荷环境以及缩短连接子长度等策略来提升稳定性。近年来，越来越多企业开始采用位点特异性偶联技术，以提高产品均一性和长期稳定性。

载荷稳定性则构成另一大挑战。许多载荷具有显著疏水性，在提高细胞毒性的同时也增加了ADC聚集风险。此外，一些拓扑异构酶抑制剂和卡利霉素类载荷具有光敏感性，需要采用棕色西林瓶和避光包装。载荷的pH敏感性和温度敏感性也会直接影响制剂设计策略。

DAR控制被认为是ADC质量控制核心指标之一。DAR过低会降低药效，DAR过高则可能导致聚集增加、药代动力学恶化和毒性风险上升。近年来的研究显示，高DAR物种在高盐环境下更容易聚集。如何提高DAR均一性，已经成为ADC工艺开发的重要方向。以WuXiDAR4技术为代表的新一代偶联平台，正通过提升DAR4比例改善产品均一性和稳定性。

在生产制造阶段，ADC又面临与普通抗体不同的挑战。由于载荷属于高毒化合物，生产设施必须满足更严格的职业暴露控制要求。封闭系统、隔离器、一次性生产工艺以及专用设备已经成为行业标配。同时还需要重点关注可浸出物和浸出物控制，确保长期储存过程中不会引入新的风险。

运输与供应链管理同样不可忽视。ADC对温度极其敏感。异常升温可能导致DAR变化和自由载荷增加，而冻融循环则可能诱导蛋白聚集。因此，冷链体系、包装设计和实时温度监控成为商业化运营的重要组成部分。未来随着全球市场扩展，如何实现更稳定、更经济的全球运输也将成为企业竞争力的重要体现。

值得关注的是，ADC联合疗法正在快速兴起。越来越多ADC与PD-1、PD-L1等免疫检查点抑制剂联合使用。部分企业甚至开始探索共制剂化策略，将ADC与透明质酸酶或免疫药物整合为单一产品。这给制剂开发带来了前所未有的复杂度，同时也打开了新的增长空间。这方面的更详细信息可参考另外一篇关于皮下注射ADC的最新综述论文（笔者是此文的第二作者）²。

 展望未来，ADC制剂开发将呈现三大趋势。第一，从冻干向液体制剂逐步过渡。第二，从静脉输注向皮下注射延伸（参见参考文献2）。第三，从传统辅料向功能性新辅料发展。包括环糊精、粘度调节剂、透明质酸酶以及新型稳定剂都有望发挥重要作用。

对于ADC产业而言，未来的竞争不仅是靶点竞争、载荷竞争和连接子竞争，更是制剂与CMC能力的竞争。谁能够构建更加稳定、更加便捷、更加适合临床应用的制剂体系，谁就更有机会将优秀分子真正转化为成功产品。

ADC行业已经进入从“能做出来”向“做好产品”的新时代。制剂开发不再只是研发后端支持，而正在成为推动ADC产业升级和商业成功的核心驱动力。随着下一代ADC、双载荷ADC、双抗ADC以及皮下ADC不断涌现，制剂科学将在未来十年迎来新的黄金发展期。

参考文献

1.     Lili Wen, Yuanyuan Zhang, Chenxi Sun, Shawn Shouye Wang, Yuhui Gong, Chunyuan Jia, and Jianjun Luo. "Fundamental properties and principal areas of focus in antibody–drug conjugates formulation development." Antibody Therapeutics 8, no. 2 (2025): 99-110. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbaf005

2.     Steven Ren, Shawn Shouye Wang, and Frank Yunsong Li. "Subcutaneous Administration of Antibody–Drug Conjugates: Current Challenges, Emerging Opportunities, and Future Perspectives." Antibody Therapeutics 9, no.3(2026):395–406. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag028

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