做为一位ADC领域的专业人士，这几年我已经读了许多ADC综述论文，其中我今天介绍的这一篇可谓是其中最好的之一。此文的原文标题为“A review of conjugation technologies for antibody drug conjugates”， 2025年发表在了《Antibody Therapeutics》（牛津大学出版社出版，影响因子4.8）¹。该文的作者均来自药明合联(WuXi XDC)，通讯作者为知名ADC专家、药明合联首席技术官(CTO)朱梅英博士。此文在2025年4月发表后，已经表现除了强大的影响力，迄今（2026年8月28日）已经被引用了58次，下载/阅读量更是达到了37000余次。由于此文质量优异，还被《Antibody Therapeutics》评选为首届Papers of the Year 2025 Award大奖。所以，您如果是ADC专业人士，此文不容错过啊！

在全球创新药版图中， ADC已经成为最具活力的赛道之一。过去几年，Enhertu、Trodelvy、Padcev等重磅产品持续刷新销售纪录，中国ADC企业也凭借大量BD交易进入国际舞台。随着产业不断成熟，行业关注点正在从单纯寻找新靶点和新毒素逐渐转向一个更底层的问题：药物/载荷应该如何偶联到抗体上。

上述综述论文系统梳理了ADC偶联技术的发展脉络。作者提出，偶联技术不仅影响DAR、均一性和稳定性，更深刻影响药代动力学、安全性以及最终临床疗效。换句话说，偶联技术已经从幕后工艺演变为ADC核心竞争力的重要组成部分。

图1 ADC偶联技术分类与代表性路线示意图（来自原文图1）

一、ADC为什么需要更好的偶联技术

ADC通常由抗体、连接子和载荷组成，被称为“三元结构”。然而决定三者能否发挥协同作用的关键，是偶联策略。不同偶联方式会形成不同DAR分布和修饰位点。当DAR过高时，ADC容易聚集并产生毒性；当DAR过低时，药效又会下降。因此，如何获得均一、稳定且可制造的ADC，是整个产业持续探索的方向。

从历史发展看，ADC连接技术经历了随机偶联、位点特异偶联以及位点选择性偶联三个阶段。

二、赖氨酸偶联：开启ADC产业化时代

赖氨酸偶联是最早获得广泛应用的技术。抗体表面存在数十个暴露赖氨酸残基，可直接与活化连接子发生反应。从工艺角度看，赖氨酸偶联简单、成熟、成本低，非常适合早期商业化。

Mylotarg、Kadcyla以及Elahere均采用赖氨酸偶联策略。特别是Kadcyla的成功，使行业认识到ADC具有巨大的商业潜力。尽管属于随机偶联，但经过长期工艺优化，商业产品已经能够实现较好的批间一致性。

然而赖氨酸偶联的局限同样明显。一个抗体上可能产生众多不同修饰位点和DAR组合，使产品天然具有异质性。随着行业对精准医疗要求不断提高，人们开始寻找更加均一的解决方案。

三、半胱氨酸偶联：成为当代ADC标准答案

与赖氨酸相比，抗体中的链间二硫键数量有限，因此利用半胱氨酸进行修饰更容易控制DAR。通过还原二硫键获得巯基，再利用马来酰亚胺类连接子进行偶联，目前已经成为工业界最广泛采用的方法。

截至目前，大多数获批ADC均属于这一路线，包括Adcetris、Padcev、Polivy、Enhertu、Trodelvy、Datroway以及爱地希等。可以说，半胱氨酸偶联支撑了过去十余年ADC产业的大规模崛起。

其成功原因主要体现在三个方面：第一，偶联效率高；第二，工艺成熟且易于放大；第三，成本可控。对于需要快速推进临床开发的项目而言，这是一条风险最低的路线。

但传统DAR4半胱氨酸偶联仍会形成DAR0、DAR2、DAR6和DAR8等复杂混合物。因此围绕均一性提升的技术创新开始出现。

四、WuXiDAR4与均一化革命

近年来，均一化已经成为ADC创新的重要方向。WuXi XDC（药明合联）开发的WuXiDAR4平台通过铰链保护机制，在还原过程中利用金属离子保护部分二硫键，仅开放特定偶联位点，从而显著提高DAR4比例。

该技术能够获得超过70%的DAR4主峰组分，经过纯化后均一性甚至可进一步提高。动物实验显示，更高均一性的ADC往往具有更好的药效和更宽的安全窗口。

从产业角度看，WuXiDAR4最重要的意义在于无需改变天然IgG1结构即可获得近似位点特异性的结果，兼顾创新性与CMC可开发性。对于追求快速产业化的ADC企业而言，这是一种极具吸引力的解决方案。

五、重桥接技术：让二硫键重获新生

另一条备受关注的路线是Disulfide Re-bridging。该策略并非简单断开二硫键后连接载荷，而是在断裂位置重新建立桥接结构。

这样既保留了抗体天然空间构象，又实现位点控制。随着IDconnect(迈威生物的技术)、C-Lock(Sorrento Therapeutics公司技术)以及CysLink（博瑞生物之技术）等平台涌现，重桥接已成为ADC领域重要创新方向。

中国企业在这一领域表现活跃。例如迈威生物（Mabwell）开发的9MW2821 ADC已经推进至后期临床阶段，意味着重桥接策略正在接受商业化验证。

六、DAR8时代来临

长期以来，行业普遍认为高DAR意味着高毒性和差稳定性。然而Enhertu的巨大成功改变了这一认识。

Enhertu采用DAR8设计，每个抗体平均携带8个药物分子，却实现了卓越疗效。其成功提示行业，问题并非DAR高低本身，而是连接子和载荷体系是否足够优化。

随后普方生物（ProfoundBio， 已被Genmab收购）、多禧生物等公司纷纷开发亲水化连接子，希望在保持高DAR的同时避免聚集问题。DAR8技术由此成为下一代高效ADC的重要方向。

七、酶促偶联：精准制造的代表

酶催化偶联利用天然或工程化酶识别特定序列，实现定点偶联。Sortase A、甲酰甘氨酸生成酶/FGE、法呢基转移酶/FTase以及微生物转谷氨酰胺酶/mTG是典型代表。

与随机偶联相比，酶促反应具有极高选择性。开发者能够清楚知道药物连接在哪里，从而获得高度均一产品。

TRPH-222、FS-1502以及DP303等项目均展示出酶促偶联的临床潜力。但与此同时，其生产流程更复杂，需要去除酶残留和相关杂质，对CMC体系提出更高要求。

八、糖链重塑：利用Fc糖基化位点

Fc区N297糖链是抗体天然存在的修饰位点。糖链重塑技术通过切除天然糖链再引入特殊糖结构，实现精准偶联。

Synaffix开发的GlycoConnect平台是商业化最成功的案例之一。IBI343等项目已经应用该技术进入后期临床开发。笔者加一点英文原文没有的关于IBI343的最新进展：IBI343是信达生物(Innovent Biologics)开发的靶向CLDN18.2的 TOPO1 ADC，该药至少创造的两个世界第一：1）全球第一个申报上市的CLDN18.2 ADC； 2）全球第一个申报上市的基于GlycoConnect偶联技术的的ADC。

糖链偶联最大的优势是不需要改造抗体序列，因此避免了部分免疫原性风险。同时研究显示，特定糖链结构能够改善药代动力学和治疗指数。

随着EndoS2等新型酶技术出现，原本需要多步反应的糖链重塑正在向一步法演进，有望进一步降低生产成本。

九、亲和肽偶联：无需改造抗体的精准策略

亲和肽技术利用Protein A或Protein G来源肽段与Fc区域特异结合，将反应定位于预设位置附近。

AJICAP和AbClick是行业最具代表性的两大平台。其核心价值在于无需重新构建抗体细胞株，即可获得接近位点特异偶联的效果。

对于已经拥有成熟抗体资源的企业而言，亲和肽平台提供了一条低成本升级路线，因此受到越来越多关注。

十、工程化半胱氨酸：进入真正设计时代

2008年提出的ThioMab技术是ADC领域里程碑。研究者通过基因工程方式在指定位置引入新的半胱氨酸，实现真正意义上的位点选择性偶联。

后续研究进一步发现，不同偶联位点会显著影响PK、稳定性和治疗指数。于是ADC开发逐渐从“选择什么药物”转向“选择什么位点”。

ABBV-321、MEDI2228、BYON3521等项目均采用这一技术路线。未来随着人工智能结构预测工具广泛应用，偶联位点设计可能成为ADC研发的重要新学科。

十一、非天然氨基酸：理想ADC的终极方案

遗传密码扩展技术允许研究人员在蛋白中特定位点引入自然界不存在的氨基酸，然后利用点击化学完成偶联。

理论上，这种方法能够获得完全均一、DAR固定且位点完全可控的ADC。Ambrx开发的ARX788和ARX517是最具代表性的成功案例。

虽然表达效率和细胞株开发难度仍是挑战，但随着无细胞表达系统和基因工程技术进步，这些问题正在被逐步解决。

十二、未来十年的技术竞争

综述作者特别指出，并不存在一种放之四海而皆准的最佳偶联策略。不同抗体、不同载荷和不同适应症可能对应完全不同的最佳方案。

未来ADC竞争将集中在三个维度：

     第一，更高均一性；

     第二，更好的CMC可开发性；

     第三，更宽的治疗窗口。

对于中国ADC产业而言，目前已经从跟随阶段进入平台创新阶段。偶联技术平台不仅能够决定产品质量，更可能成为未来授权交易和国际合作的重要价值来源。这样的偶联平台技术授权(licensing)的案例目前已经有不少了。

结语

如果说第一代ADC解决的是“把药送进去”的问题，那么下一代ADC要解决的是“把药精准送到正确位置”的问题。偶联技术正在从制造环节升级为创新源头。未来谁能够在连接化学、结构生物学、CMC开发和临床转化之间建立最佳平衡，谁就有机会定义下一代ADC产业格局。

参考文献

Qirui Fan, Hu Chen, Guoguang Wei, Ding Wei, Zekun Wang, Lin Zhang, Jun Wang, and Marie Zhu. "A review of conjugation technologies for antibody drug conjugates." Antibody Therapeutics 8, no. 2 (2025): 157-170. 

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