有些人是被自己肠道细菌 “灌醉” 的

迄今最大规模的罕见 “自动酿酒综合征” 研究

自 19 世纪末以来，医生们就报告过一些偶发病例：患者明明滴酒未沾，却在饭后表现得像喝醉了一样。这种罕见而令人困惑的症状被称为自动酿酒综合征（autobrewery syndrome, ABS）。

 Gut microbial ethanol metabolism contributes to auto-brewery syndrome in an observational cohort | Nature Microbiology

长期以来，研究人员认为它是由肠道内过量真菌发酵碳水化合物所致，直到 2019 年的一项突破性研究将部分病例与产乙醇细菌联系起来。如今，一项针对迄今最大规模 ABS 患者队列的研究似乎证实：细菌才是主要元凶。这项发表在《自然·微生物学》上的研究，可能为开发通过调节患者肠道微生物酒精代谢来治疗该综合征的新方法指明方向。

北京首都儿科研究所的微生物学家袁静（Jing Yuan）领导了 2019 年的研究，但未参与此次新研究。她表示，这项新研究提供了足够的证据，可以让“真菌假说”退出舞台。她说：“研究人员证明，这种疾病主要是由细菌的乙醇发酵驱动的。”

目前关于 ABS 的大部分知识都来自轶事和病例报告，其中许多都描述了摄入碳水化合物后出现醉酒症状：例如，一名年轻女性在糖尿病检查中接受葡萄糖后竟然无法行走。患者可能面临严重的社会后果，例如因白天醉酒而失去工作。“这种疾病对家庭来说非常可怕，”加州大学圣地亚哥分校的胃肠病学家、ABS 研究者 Bernd Schnabl 说，他领导了这项新研究。“当患者坚称自己没有喝酒时，他们甚至不被自己的医生相信。”

当医生确实确诊该综合征时（通常是在严格监控下给患者服用葡萄糖，然后通过呼气测醉仪或血液酒精测试来确认），治疗方法通常包括抗真菌药、抗生素，以及旨在避免给产乙醇微生物“喂食”的低碳水化合物饮食。但即使经过这些干预，患者仍可能多年来一直被症状复发困扰。

2019 年的研究指出，高酒精产量的肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）菌株是 ABS 的驱动因素之一，并且还将这些细菌与一种更常见的疾病联系起来：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，简称 MASLD，也称为脂肪肝）。袁静和她的团队通过将从一名严重人类 ABS 病例中分离出的克雷伯菌移植到小鼠体内，成功诱发了该疾病，并随后发现了其他一些肠道克雷伯菌丰度与症状复发相关的病例。袁静和其他研究人员越来越多地将 ABS 视为一个疾病谱的极端表现，并认为长期暴露于较低水平的肠道乙醇可能导致肝病，而不会引起醉酒。

2019 年的研究发表后不久，袁静的团队就接到了来自世界各地大量想要检测 ABS 的人的电话和邮件。她联系了 Schnabl，其实验室专门研究肠道、肠道微生物群与肝脏之间的关系，于是 Schnabl 开始招募更多 ABS 患者进行后续研究。

在这篇新论文中，Schnabl 和他的同事报告了其中 22 名患者的情况，并将他们的家庭成员作为对照纳入研究，以避免饮食共享或其他环境暴露等混杂因素。考虑到 ABS 极其罕见，弗吉尼亚联邦大学的肝病学家、肠-肝轴研究者 Jasmohan Bajaj 说：“这是该疾病的一个巨大队列。”他指出，自己在职业生涯中只诊断过一例 ABS。

不出所料，研究中 ABS 患者的粪便在培养时会产生酒精，而家庭对照的粪便则不会。（Schnabl 指出，健康人的肠道也会产生微量酒精，但很容易被代谢掉。）ABS 患者还具有更高水平的指示肝损伤的酶，其中一名患者甚至出现了肝纤维化，即肝硬化。

与室友相比，ABS 患者的肠道菌群中克雷伯菌菌株更为普遍，大肠杆菌（Escherichia coli）也是如此。大肠杆菌已知会产生乙醇，但此前并未被认为是该疾病的主要参与者。Schnabl 说，在症状复发的患者中，大肠杆菌水平高于缓解期患者或家庭对照者。在一些患者中，“大肠杆菌水平基本上与症状完全同步。”

研究人员发现，与对照组相比，所有 ABS 患者的酵母或其他真菌没有显著差异，尽管 Schnabl 承认许多研究参与者之前接受过抗真菌治疗。“我不想排除可能存在由酵母或真菌引起的自动酿酒综合征病例，”他说。

其中一名研究患者通过多轮粪便微生物群移植（FMT）成功治愈，即服用含有健康捐赠者粪便的胶囊。这种策略在其他疗法失败后，曾被用于治疗 ABS。Schnabl 的团队目前正与哈佛大学微生物组研究者、该研究的共同作者 Elizabeth Hohmann 合作，开展一项 FMT 治疗 ABS 患者的临床试验。但 Schnabl 表示，他也希望找到更有针对性的治疗方法——“FMT 就像一把大锤。”

从被研究患者身上获得的基因组线索可能指向一种更温和的策略。在症状复发期间采集的肠道组织样本显示，与病理性乙醇产生相关的基因富集；而在缓解期患者的样本中，帮助细菌代谢乙醇的基因则更为丰富。Schnabl 说，靶向这些细菌代谢途径可能比试图用抗生素根除整类微生物或通过 FMT 替换整个肠道菌群更有效。

尽管这项新研究很有说服力，但 Bajaj 表示，它仍然在 ABS 的理解上留下了很大空白。他指出，即使经过多年随访，研究人员“除了一名与克罗恩病相关的肠道炎症患者外，没有找到能够解释患者为何患病的确凿证据”。由于克雷伯菌和大肠杆菌并非 ABS 患者独有，“我们仍然面临一个难题：微生物群是否就是全部的答案？”他说，“我们仍然不知道为什么这么多体内一直存在这些细菌的人却没有患上这种综合征。”