GLP-1减肥药能否彻底改变成瘾治疗？

科学家正测试胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物是否能帮助减少对香烟、酒精、阿片类药物以及食物的渴求。

插图：卡罗尔·巴纳赫

去年4月，神经科学家休·格里格森收到了一封邮件，发件人详述了自己多年来的成瘾挣扎——先是对阿片类药物上瘾，后来又对本应帮他戒除毒瘾的药物产生依赖。

这名男子偶然看到了格里格森的研究，其研究表明某些抗肥胖药物或能减轻大鼠对海洛因、芬太尼等药物的成瘾性。于是他决定再次尝试戒断，这次他同时服用了司美格鲁肽——这款爆款GLP-1药物更为人熟知的名称是“奥泽普克（Ozempic）”。“他就是那时候给我写了信，”任职于赫尔希宾夕法尼亚州立大学医学院的格里格森说，“他说这是他成年后第一次彻底摆脱了药物和酒精。”

过去几年里，类似的故事通过网络论坛、减肥诊所和新闻头条迅速传播。这些故事里，人们在服用司美格鲁肽（也以“维戈维（Wegovy）”为商品名销售）、替尔泊肽（商品名“曼扎罗（Mounjaro）”或“泽邦德（Zepbound）”）等糖尿病与减肥药物后，突然能够摆脱对香烟、酒精及其他药物的长期依赖。如今，临床数据也开始为这些说法提供支持。

今年早些时候，现任职于洛杉矶南加州大学的心理学家克里斯蒂安·亨德肖特带领团队，在一项具有里程碑意义的随机试验中报告称，每周注射司美格鲁肽可减少酒精摄入量¹——这一研究有力证明了GLP-1类药物能够改变物质使用障碍患者的成瘾行为。目前全球范围内已有十多项测试GLP-1类药物治疗成瘾的随机临床研究正在开展，部分结果预计将在未来几个月内公布。

与此同时，神经科学家正在探究这类减肥药物如何通过作用于大脑中控制渴求、奖赏与动机的激素受体来抑制成瘾。他们发现，GLP-1疗法通过抑制饥饿信号和暴饮暴食的同一批脑通路，来削弱对酒精、阿片类药物、尼古丁和可卡因的欲望。“归根结底，食物、性、药物、摇滚乐等奖赏性物质所激活的神经生物学系统，其实是同一个系统，”加拿大多伦多大学精神药理学家罗杰·麦金太尔说。部分研究人员还在测试，这类药物能否通过影响与奖赏相关的脑回路，为痴呆症和抑郁症患者提供帮助。

科学家提醒，相关研究仍处于早期阶段。“我们首先需要确认它的疗效和安全性，”塔尔萨俄克拉荷马州立大学神经影像专家W·凯尔·西蒙斯说，他正牵头一项测试GLP-1药物减少酒精摄入的试验。

但部分研究人员和医生已对此充满期待。瑞典哥德堡大学成瘾生物学家伊丽莎白·耶尔哈格·霍尔姆表示，数十年来，监管机构从未批准过真正全新类别的成瘾治疗药物。她认为，若GLP-1类药物能在更大规模试验中证实有效，“那将是一场革命”。

从实验室走向聚光灯

GLP-1类药物在成瘾医学领域引发热议，经历了数年时间的积累。研究人员最初开发这类药物，是为了通过模拟激素GLP-1来控制2型糖尿病患者的血糖。很快人们发现，这类药物还能抑制食欲、促进体重下降。它们作用于胰腺和肠道中的激素受体（在这些部位帮助调节血糖、传递饱腹感信号），同时也会作用于大脑中控制奖赏与动机的关键区域，从而降低对高美味、高热量食物的渴望。

21世纪10年代初，耶尔哈格·霍尔姆开始思考这类药物是否能削弱其他类型的欲望。她发表了三篇论文，证实其能降低对酒精²、尼古丁³以及安非他命、可卡因等兴奋剂⁴产生依赖的大鼠和小鼠的渴求。她的团队还发现⁵，GLP-1疗法可减少动物身上类似复吸的行为（复吸指人在戒断一段时间后再次接触药物）。

一些人坊间报告称，GLP-1类药物正帮助他们戒除长期的尼古丁成瘾。

图片来源：托尔加·阿克曼/法新社/盖蒂图片社

但她表示，自己的研究成果在成瘾研究领域几乎无人关注，制药公司也毫无兴趣。“很长一段时间里，我都是孤军奋战，”耶尔哈格·霍尔姆说。

不过，美国马里兰州巴尔的摩国立卫生研究院的医师科学家洛伦佐·莱焦注意到了这项研究。他此前也一直在追踪GLP-1可能影响成瘾行为的线索，并于2015年与耶尔哈格·霍尔姆合作，首次发现了该激素与人类酒精依赖存在关联的证据。团队研究发现，GLP-1受体基因的一个常见变异与过量饮酒相关⁶。

莱焦的实验室后来利用人类死后脑组织开展研究，发现酒精使用障碍患者大脑中与奖赏相关的关键区域，其GLP-1受体水平会升高⁷。莱焦推测，这是一种适应性反应：酒精会抑制人体GLP-1的生成，因此大脑会增加该激素受体的表达，以维持其在调控奖赏与动机回路中的敏感性。

这些研究结果，再加上越来越多的动物实验，巩固了GLP-1与成瘾行为的关联。但直到2023年5月，相关话题才进入公众视野。《大西洋月刊》发表了一篇文章，讲述服用司美格鲁肽的人表示自己对吸烟、饮酒的欲望有所减退，文章标题为《科学家是否意外发明了一种抗成瘾药物？》。“这绝对是一个转折点，”莱焦说，他突然开始频繁接到记者的来电。

然而，最初几项严谨试验的结果大多令人失望。2022年，丹麦哥本哈根大学精神病学家安德斯·芬克-延森带领团队开展的一项研究发现，每周使用艾塞那肽（一种2005年起用于治疗糖尿病的“第一代”GLP-1类化合物，从未获批用于减肥），并未显著减少酒精依赖患者的重度饮酒天数⁸。2023年瑞士的一项试验也发现，另一种老款GLP-1药物度拉糖肽无法帮助人们戒烟⁹。

但其他研究结果显示这类药物或许具备一定效果。格里格森与同样任职于宾夕法尼亚州立大学的心理学家斯科特·邦斯牵头的一项涉及20名阿片类物质使用障碍患者的试验¹⁰发现，使用利拉鲁肽（另一种第一代GLP-1药物）治疗后，患者对阿片类药物的渴求度下降了约40%。此外，芬克-延森团队在临床试验中利用功能性磁共振成像（fMRI）观察服用艾塞那肽患者的大脑时发现，当受试者看到酒精饮品图片时，其大脑奖赏相关区域的活动会减弱⁸。

但这些初步研究中测试的第一代药物，其效力远不及司美格鲁肽、替尔泊肽等新一代药物。新一代化合物与GLP-1受体的结合更紧密，在体内的活性持续时间更长，且已在多种健康病症中展现出更显著的益处。那么，这些最新药物能否改变物质滥用人群的行为？

削弱快感

这正是研究人员目前在一系列临床试验中探索的问题，其结果备受期待。芬克-延森及其同事已完成一项临床试验，测试获批用于减肥的高剂量司美格鲁肽能否减少108名同时患有酒精使用障碍和肥胖症患者的酒精摄入量，该试验于今年早些时候结束。他表示，结果将于2026年初发表。

与此同时，在美国，莱焦和西蒙斯正各自牵头开展独立但协调一致的随机试验，测试注射用司美格鲁肽对符合问题性饮酒诊断标准的中重度饮酒者的疗效。莱焦的试验将纳入52人，测试高剂量的维戈维（Wegovy）剂型；西蒙斯的试验涉及80人，测试用于糖尿病治疗的低剂量奥泽普克（Ozempic）。奥罗拉市科罗拉多大学安舒茨医学中心的心理学家约瑟夫·沙赫特也在开展口服司美格鲁肽（商品名“瑞贝舒（Rybelsus）”）治疗酒精依赖的试验。通过协调研究工作，这三个团队希望厘清剂量和给药方式的差异对试验结果的影响。

沙赫特表示，口服制剂虽效力不及注射剂，但可能更受酒精成瘾人群欢迎——这类人群中许多人有过使用芬太尼等注射类药物的经历。“他们可能对针头心存忌惮，因为这会触发与注射类药物相关的联想，”他说。

在所有这些测试司美格鲁肽治疗酒精依赖的试验中，研究团队还会借助fMRI获取患者用药前后的大脑影像，以揭示药物如何改变大脑对酒精相关刺激（如饮品或相关照片）的反应。这或许能阐明药物是否以及如何阻断大脑对酒精的渴求——这种驱动成瘾的“想要”的奖赏寻求感。影像结果还可能发现，在从GLP-1疗法中获益的人群中，存在更常见的大脑活动模式。“这或许能让我们更清楚地知道，这类药物对哪些人效果最好，”西蒙斯说。

奖赏系统的生理机制

研究人员已开始逐步厘清GLP-1类药物如何作用于大脑的奖赏系统。从动物模型来看，酒精、尼古丁、阿片类药物、食物等奖赏性物质会激活相似的神经回路。该回路将中脑腹侧被盖区（合成神经递质多巴胺的神经元起源于此）与伏隔核（多巴胺信号在此传递并被感知为愉悦感）等深层脑结构连接起来。正常情况下，每一口酒、每一口烟、每一次药物摄入，都会通过该回路释放一阵带来奖赏感的多巴胺，让大脑产生进一步的渴求，从而强化成瘾行为。

GLP-1受体分布在整个奖赏网络的神经元上，研究认为其被激活后，会减少多巴胺及其他化学信号的传递，让奖赏性体验的吸引力下降。当司美格鲁肽等药物模拟GLP-1时，会削弱多巴胺应答，对成瘾行为的强迫性重复欲望也会随之减退。

动物研究显示，应激反应也会参与其中。当药物激活杏仁核等脑区的GLP-1受体时，有助于抑制伴随焦虑、戒断反应和渴求出现的应激激素激增。这种兼具抑制渴求与缓解不安的双重作用，或许能解释为何这类疗法至少在啮齿类动物中，不仅能减少物质摄入，还能降低复吸率。

针对酒精成瘾，这类药物或许还会通过作用于肠道以及调控食欲和饱腹感的通路来减少饮酒。但在大脑层面，研究表明其作用机制具有高度一致性。“不同物质使用障碍之间可能存在细微差异，”西蒙斯说，“但这很可能是一种通用机制。”

这也正是让成瘾研究人员感到振奋的地方。现有的药物疗法往往只能针对一种成瘾，因为它们靶向的是与被滥用物质相同的受体或神经递质。即便最有效的疗法，也只能带来有限且短暂的疗效。

宾夕法尼亚大学护理学院神经药理学家希思·施密特表示，理论上，GLP-1疗法通过作用于奖赏和动机背后的共同回路，可应对任何类型的成瘾，甚至能帮助同时滥用多种物质的人群。“我们此前从未见过这样的药物，”他说。

认知关联

GLP-1与奖赏系统的关联，正促使人们开始探索将其用于治疗成瘾之外的多种疾病。因为支撑奖赏处理的脑回路，同时也参与学习、记忆、动机和决策等人类认知的核心环节。

这种重叠激发了部分精神病学家和神经科医生的兴趣，他们开始探索GLP-1类药物作为阿尔茨海默病、抑郁症等认知与神经精神疾病潜在疗法的可能。这些疾病往往会伴随注意力和记忆方面的长期问题，而现有抗抑郁药对此几乎束手无策。

不过，目前临床试验的结果却略显令人沮丧。上个月，司美格鲁肽的研发企业、丹麦制药巨头诺和诺德报告称，口服司美格鲁肽在两项大型III期临床试验中，未能延缓阿尔茨海默病患者的认知衰退。而就在几周前，麦金太尔与加拿大多伦多西部医院精神病学家罗德里戈·曼苏尔发表了一项涉及72名抑郁症患者的司美格鲁肽随机试验数据。团队发现，治疗16周后，该疗法虽未显著改善患者的整体认知表现，但确实提升了其注意力和记忆力的某些方面¹¹。

曼苏尔仍对这类药物治疗情绪障碍的前景抱有信心。“它正在填补空白，帮助改善那些抗抑郁药通常难以解决的问题，”他说。

证据拓展

研究人员表示，就物质滥用治疗而言，这类药物距离获得监管批准仍有很长的路要走。他们首先需要大规模随机试验提供清晰、可重复的证据，证明其能显著减少物质摄入并改善患者生活质量——仅大脑活动或渴求度的变化并不足够。

专家指出，另一大障碍是要确保药物对体重和食欲的影响不会给成瘾治疗带来困扰。许多滥用非法物质的人，会因生活方式或药物导致的食欲变化而饮食不规律，因此有人担心GLP-1疗法可能导致不必要的体重下降、营养不良或身体虚弱。为将这类风险降至最低，GLP-1药物治疗成瘾的临床试验通常会要求受试者为超重或肥胖人群。此外，研究人员还需评估患者停药后是否会重新陷入成瘾行为。

但大型制药公司如今已开始涉足这一领域。诺和诺德正在测试司美格鲁肽单独使用或与其他疗法联用，能否减少酒精相关性肝病患者的肝损伤和酒精摄入量。美国印第安纳州替尔泊肽制造商礼来公司也已启动一项涉及300名酒精使用障碍患者的试验，测试其一款实验性减肥药物的疗效——与替尔泊肽类似，该药物除靶向GLP-1通路外，还会作用于另一种激素通路。

与此同时，坊间成功案例仍在不断涌现。社交媒体上充斥着大量证言，人们称这类药物不仅帮他们戒除了尼古丁和阿片类药物成瘾，还摆脱了购物成瘾、赌博成瘾甚至咬指甲等强迫行为。

研究人员表示，对此类故事应保持谨慎态度。例如，人们可能是因为体重下降而改变了习惯，而非药物本身的作用。但对于格里格森这样的科学家而言——那封来自摆脱药物依赖者的邮件曾深深触动她——这些报告让她的研究更具紧迫感。今年早些时候，她和邦斯启动了一项涉及200人的司美格鲁肽治疗阿片类物质使用障碍的试验，这是成瘾领域规模最大的同类学术研究。

“人们正燃起希望，这是一件好事，”格里格森说。