RNA是真核生物中不可或缺的分子，承担着将遗传信息转录并传递的功能，构建起DNA和蛋白质之间的桥梁。有关RNA修饰的生物功能研究已经持续了相当长一段时间，对于RNA修饰对靶分子、信号通路、疾病的影响已经积累了一定的基础，作为长期投入表观转录组学的研究者，一定非常关心，对于已知的RNA修饰相关调控蛋白（Writer, Eraser, Reader）在临床转换方面取得了哪些进步？RNA修饰离治疗疾病还有多远的距离？结合何川教授最新发表的综述文章，纽科生物为大家做简单梳理介绍：

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41573-025-01280-8

       在何川老师的综述中，老师对目前所有的常见RNA修饰作出了一个总结，话不多说，直接上图：

      这张图直观地显示了各种常见RNA修饰的功能，所处的位置，以及可以调控它的酶。而我们更加关注的是，针对于这些酶，目前研究者们都做了哪些工作呢？让我们接着往下看。

m6A研究的前沿进展

       在先前的图中，我们可以看到m6A的写入酶是WTAP，METTL3和METTL14，而目前的主要研究集中在后二者上。研究显示，敲低METTL3和METTL14可以有效的抑制肿瘤发展，调节免疫细胞功能病抵御病毒感染，因此研发其抑制剂是一个非常有潜力的方向。目前，多种METTL3的抑制剂已经被报道，通过对腺嘌呤的文库的筛选，发现了UZH1a和UZH2。UZH1a在细胞内可以有效的抑制70%的m6A，并有效的抑制MOLM-3，HEK293T和U2OS癌细胞系的增殖。而UZH2则在急性髓性白血病中效果显著，可以减少80%的m6A。另外一种小分子STM2457和UZH2的功能类似，但是其结构和腺苷无关。其可以靶向作用于白血病起始细胞，并减少m6A含量。其升级版本得到了STM3006，拥有更高的解离常数，但是该分子代谢迅速，限制了在人体内的作用。于是科学家又优化出了一个新的版本STC-15，其具有更强的效能和代谢稳定性，既能抑制肿瘤细胞生长，又能激活抗肿瘤免疫反应。目前，STC-15已经进入了临床试验阶段。

        除了抑制剂外，研究者还发现了一种未命名的小分子化合物可以激活METTL3和METTL14。这种小分子化合物可以使人体内的m6A水平提高20%，在p53功能完整的细胞系中可能有着抑制癌症的作用，这种作用已经在胶质母细胞瘤和结直肠癌中得到了验证。

       去甲基化酶FTO和ALKBH5也是一个热门的方向。FTO可以作用于多种甲基化修饰，在多数癌症中，如神经胶质瘤，黑色素瘤，乳腺癌，和白血病中，FTO呈上调，但是在结直肠癌，卵巢癌和多种上皮性肿瘤，其被报道下调并发挥抑癌作用。目前对于FTO的抑制剂也已经被开发了出来，最早发现的是天然产物大黄酸，后来一种模仿抗坏血酸的分子MO-I-500被发现，被报道可以抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖。但是这二种抑制剂选择性较差，会靶向其他的2 - 酮戊二酸加氧酶。类似的还有可以针对白血病的R-2HG。一种已经被FDA批准的药物甲氯芬那酸，在选择性上稍稍优于其他抑制剂，可以起到抑制神经胶质瘤的作用。基于这一药物，其优化版本FB23 和 FB23-2正在开发中，在抑制癌症的同时并提高了其对FTO的选择性，不过还没有进入临床试验阶段。另外一种被FDA批准的药物恩他卡朋可以用于治疗帕金森病，对FTO也具有高选择性，最近有研究报道该药可能可以对促进体重降低，调控糖代谢和脂质代谢起到作用。最后，通过虚拟筛选，还有2中种FTO抑制剂CS1和CS2被筛选出来，基于这二种分子开发的抑制剂可以抑制患者来源的胶质母细胞瘤干细胞形成神经球，且不抑制健康对照细胞的生长。

       而对于ALKBH5来说，该去甲基化酶只有m6A唯一底物，其目前的抑制剂为MV1035，抑制神经胶质瘤细胞的迁移和侵袭。最近，一项高通量荧光偏振测定发现了一类具有 1 - 芳基 - 1H - 吡唑骨架的新型 ALKBH5 抑制剂。此外，基于虚拟筛选，也筛选出了2种具有靶向ALKBH5的潜力的小分子化合物。

      对m6A阅读蛋白的抑制剂的发展仍然在一个起步阶段，由于YTH家族独特的糖基化模式和凝聚特性，YTH家族有着实现成为潜在靶点的可能性，但对单个YTH蛋白靶向仍然是一个不小的挑战。目前对YTH蛋白，有非选择性抑制剂依布硒林，和对YTHDF2具有选择性的DC-Y13-27。此外还有YTHDC1 特异性抑制剂，对白血病有着良好的或许。而针对其他的阅读蛋白（主要为IGF2BP），BTYNB可阻断 IGF2BP1 与 MYC 的 m6A-RNA 结合，但其选择性还没有得到验证。此外还有通过高通量筛选得到的化合物7773和CWI1-2，前者能抑制肿瘤细胞的生长和迁移，后者可以抑制急性髓系白血病细胞的生长。

其他RNA修饰的前沿进展

        除了研究最为深入的 m6A 修饰，m7G、m5C、m1A、假尿苷（Ψ）等多种 RNA 修饰的研究也在快速推进，为疾病治疗提供了新的潜在方向，其抑制剂开发与靶点探索成为前沿热点。

       m7G 修饰作为 RNA 帽结构及内部关键修饰，其写入酶复合物 METTL1-WDR4 在肝癌、急性髓系白血病、胶质母细胞瘤等多种癌症中异常高表达，通过增强致癌基因的翻译效率推动肿瘤进展，已被明确列为潜在治疗靶点。尽管目前尚未有特异性小分子抑制剂进入研发阶段，但基于其晶体结构设计的靶向药物已成为研究重点，未来有望通过阻断 m7G 修饰抑制肿瘤细胞增殖。

       m5C 修饰的调控网络更为复杂，其写入酶 NSUN2、TRDMT1 与读取蛋白 ALYREF、YBX1 等在膀胱癌、肝癌、神经母细胞瘤中功能失调，通过稳定致癌转录本、促进 RNA 核输出等机制加速肿瘤发生。由于直接抑制写入酶可能影响正常 RNA 稳定性，靶向其特异性读取蛋白成为更具前景的策略 —— 例如抑制 ALYREF 可阻断 MYC 等致癌 RNA 的核输出，抑制 YBX1 能破坏其与异常甲基化转录本的结合，但目前相关抑制剂仍处于探索阶段，尚未有明确候选药物报道。

       m1A 修饰的异常与胶质瘤、肝癌、卵巢癌等密切相关，其写入酶 TRMT6/61A 复合物和擦除酶 ALKBH3 是核心靶点。已发现抗菌药 thiram 可通过抑制 TRMT6/61A 复合物减少 m1A 修饰，在动物模型中展现出肝癌抑制效果；但 ALKBH3 等酶存在多底物特性，可能同时作用于 DNA 和 RNA 修饰，导致选择性抑制剂开发面临挑战，目前尚无高特异性药物进入临床前研究。

       假尿苷（Ψ）作为最丰富的 RNA 修饰，其写入酶 PUS7 在胶质母细胞瘤中高表达，通过增强肿瘤相关基因翻译促进癌变。首个 PUS7 抑制剂 C17已被鉴定，在纳摩尔浓度下即可抑制胶质母细胞瘤干细胞生长并延缓小鼠肿瘤进展。此外，BID-Ψ-seq 等碱基分辨率测序技术的出现，已实现全转录组假尿苷图谱绘制，未来有望通过该技术挖掘更多疾病相关靶点，推动特异性抑制剂的设计与优化。

        这些修饰的研究虽多处于早期阶段，但已展现出独特的治疗潜力 —— 无论是针对酶分子的抑制剂开发，还是依托新技术的靶点挖掘，都为癌症等疾病的精准治疗提供了多元化路径，有望在未来与 m6A 靶向治疗形成互补。

       总而言之，RNA修饰作为遗传信息传递中的关键调控环节，通过写入酶、擦除酶和阅读蛋白的协同作用，赋予了基因表达极高的灵活性。从常见的m6A、m5C到独特的假尿苷修饰，不同类型的修饰在RNA代谢及蛋白合成中扮演着多样角色，且与多种疾病的发生发展密切相关。目前对于RNA修饰的疾病的研究已经逐渐起步，尤其是在部分领域已经得到了突破，而未来随着对其机制的进一步解析，RNA修饰必将为疾病诊疗带来更多成果，成为守护人类健康的重要“武器”。

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