美中科学家们发现了一种突破性的蛋白质，破解了癌症隐藏的防御

诸平

Structure showing the targetable sites of the City of Hope-discovered YTHDF2 protein. Credit: Dr. Jianjun Chen’s Lab / City of Hope

据美国希望之城（City of Hope）2024年12月17日提供的消息，美中科学家合作发现了一种突破性的蛋白质，破解了癌症隐藏的防御（Scientists Crack Cancer’s Hidden Defense With a Breakthrough Protein Discovery）。

科学家们发现了一种可以帮助癌细胞在一种高级治疗中避免被免疫系统检测到的关键蛋白质。研究人员希望通过开发一种阻断这种蛋白质的新药，使癌症治疗更有效，尤其是对难以治疗的血癌。这一突破可能会提高患者的存活率，减少复发。

美国领先的癌症研究和治疗中心之一“希望之城”（City of Hope）的科学家们发现了让癌细胞逃避CAR - T细胞治疗（CAR T cell therapy）的关键因素。

CAR - T细胞疗法是一种先进的癌症治疗方法，它训练免疫系统发现并摧毁肿瘤细胞。它通常用于某些类型的白血病和淋巴瘤，这两种都是血癌。然而，一些癌细胞已经找到了躲避免疫系统的方法，使治疗效果降低。2024年12月17日发表在《细胞》（Cell）杂志上的一项新研究，可能为更个性化的治疗铺平道路，从而改善患者的预后。原文详见：Zhen-Hua Chen, Chengwu Zeng, Lu Yang, Yuan Che, Meiling Chen, Lillian Sau, Bintao Wang, Keren Zhou, Yu Chen, Ying Qing, Chao Shen, Tingjian Zhang, Mark Wunderlich, Dong Wu, Wei Li, Kitty Wang, Keith Leung, Miao Sun, Tingting Tang, Xin He, Lianjun Zhang, Srividya Swaminathan, James C. Mulloy, Markus Müschen, Huilin Huang, Hengyou Weng, Gang Xiao, Xiaolan Deng, Jianjun Chen. YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies. Cell, 17 December 2024. DOI: 10.1016/j.cell.2024.11.007

参与此项研究的有来自美国希望之城贝克曼研究所（Beckman Research Institute of City of Hope / City of Hope Beckman Research Institute, Duarte, CA, USA）、中国广州暨南大学血液研究所（Jinan University Institute of Hematology, Guangzhou, China）、中国广州医科大学附属第五医院（The Fifth Affiliated Hospital Guangzhou Medical University, Guangzhou, China）、中国福州福建医科大学协和医院（Fujian Medical University Union Hospital, Fuzhou, Fujian, China）、美国加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles, CA , USA）、中国沈阳中国医科大学（China Medical University, 77 Puhe Road, North New Area, Shenyang, China）、美国辛辛那提儿童医院医疗中心（Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH, USA）、美国南加州大学（University of Southern California, Los Angeles, CA , USA）、美国洛杉矶儿童医院（Children's Hospital Los Angeles, Los Angeles, CA, USA）、美国耶鲁大学（Yale University, New Haven, CT, USA）、中国广州中山大学肿瘤中心（Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou, Guangdong, China）、中国杭州浙江大学医学院（Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China）、中国杭州浙江大学良渚实验室（Liangzhu Laboratory, Zhejiang University, Hangzhou, China）以及中国广东广州实验室（Guangzhou Laboratory, Guangzhou, Guangdong, China）的研究人员。

研究人员发现了一种名为YTHDF2的蛋白质，它在帮助血癌细胞存活和扩散方面起着关键作用。作为回应，希望之城开发了一种名为CCI-38的新型药物化合物。这种化合物靶向并抑制YTHDF2，减缓侵袭性血癌的生长，增加成功治疗的机会。

“我们相信，使用CCI-38靶向YTHDF2将显著提高CAR - T细胞治疗血癌细胞的有效性，”西姆斯/曼家族基金会系统生物学主席（Simms/Mann Family Foundation Chair in Systems Biology）、希望之城贝克曼研究所RNA生物学和治疗中心（Center for RNA Biology and Therapeutics at Beckman Research Institute of City of Hope）主任陈建军博士（Jianjun Chen, Ph.D.）说。

“治疗血癌的挑战之一是‘抗原逃逸’（‘antigen escape’）现象。”这项新研究的通讯作者陈建军博士补充说，“这些疗法的一个关键目标是在癌细胞上发现的一种名为CD19的蛋白质。”

然而，在28%-68%的病例中，癌细胞降低或失去这种CD19标记物，使治疗效果降低。尽管研究人员正在研究针对多种成分的策略，但近一半的患者仍然受到这个问题的影响。

YTHDF2开启帮助癌细胞产生稳定能量来源的基因，以促进细胞的生长和扩散。此外，这种蛋白质通过减少抗原生物标志物的存在来帮助癌细胞隐藏自己，而抗原生物标志物通常会触发免疫系统检测和攻击癌症。最后，在小鼠的研究中，过量的YTHDF2就像狼人的咬伤一样，将健康的血细胞转变为癌细胞。

希望之城贝克曼研究所（Beckman Research Institute of City of Hope）系统生物学副教授、上述研究论文的共同通讯作者邓晓岚博士（Xiaolan Deng, Ph.D.）说：“减少对后续治疗的需求可以提高患者的长期生存率，减少复发，同时降低副作用和医疗费用。”

希望之城是治疗胶质母细胞瘤和其他癌症的CAR - T细胞疗法的公认领导者，自20世纪90年代末启动CAR - T项目以来，已经治疗了1600多名患者。该机构继续拥有世界上最全面的CAR - T细胞临床研究项目之一。

“揭示YTHDF2功能的生物学基础，将有助于我们开发新的策略来防止肿瘤细胞逃避免疫监视，”希望之城贝克曼研究所系统生物学研究科学家、上述研究论文的第一作者陈振华博士（Zhen-Hua Chen, Ph.D.）说。“这可能会为那些血癌对初始治疗没有反应或对基于T细胞的免疫治疗有初步反应后复发的患者带来个性化的治疗方法。”

希望之城团队已经提交了一份专利申请，涵盖了这项工作的关键方面，这对改善其他癌症和严重自身免疫性疾病患者的护理具有重要意义。下一阶段的研究将集中于提高CCI-38的安全性和有效性，探索将YTHDF2赶出癌细胞的新方法，并开展临床试验。

本研究得到了美国国立卫生研究院资助{ National Institutes of Health grant (P30CA33572)}， 多项NIH R01资助给予了陈建军博士{NIH R01 grants to Dr. Jianjun Chen(CA280389, CA271497, CA243386, CA214965, CA236399 and CA211614)}，以及来自西姆斯/曼家族基金会（Simms/Mann Family Foundation）的资助。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

City of Hope scientists uncover protein that helps cancer cells dodge CAR T cell therapy

Cell | 陈建军/邓晓岚/陈振华团队合作发现YTHDF2在B细胞肿瘤中的独特功能和靶向潜力

Abstract

Long-term durable remission in patients with B cell malignancies following chimeric antigen receptor (CAR)-T cell immunotherapy remains unsatisfactory, often due to antigen escape. Malignant B cell transformation and oncogenic growth relies on efficient ATP synthesis, although the underlying mechanisms remain unclear. Here, we report that YTHDF2 facilitates energy supply and antigen escape in B cell malignancies, and its overexpression alone is sufficient to cause B cell transformation and tumorigenesis. Mechanistically, YTHDF2 functions as a dual reader where it stabilizes mRNAs as a 5-methylcytosine (m⁵C) reader via recruiting PABPC1, thereby enhancing their expression and ATP synthesis. Concomitantly, YTHDF2 also promotes immune evasion by destabilizing other mRNAs as an N⁶-methyladenosine (m⁶A) reader. Small-molecule-mediated targeting of YTHDF2 suppresses aggressive B cell malignancies and sensitizes them to CAR-T cell therapy.