博文

SCNE：揭示疾病进程中的恶化前状态

已有 167 次阅读 2024-7-31 09:49 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

SCNE：揭示疾病进程中的恶化前状态

复杂疾病往往是由环境或遗传因素引起的体内平衡改变的结果。大量的实验和临床证据表明，复杂疾病的演变并不总是以渐进模式为标志，而是以达到关键过渡或临界点时系统状态的突然和定性变化为特征。因此，不考虑不同疾病在临床表现和生物学机制上的特殊差异，疾病演变可以分为三种不同的状态:一个稳定的相对正常状态，一个以恢复能力下降和易感性增加为特征的恶化前状态，以及另一个稳定的恶化状态(图1A)。恶化前状态代表了相对正常状态和恶化状态之间的阈值，强调了其在疾病进展中的显著重要性。如果复杂疾病经过这种退化前的状态，就会出现快速的退化，最终达到随后的退化状态。与不可逆转的恶化状态不同，确定恶化前状态可以提供缓解进一步恶化的潜力，并使用合适的干预方法来管理疾病进展。然而，准确地确定复杂疾病的恶化前状态或临界点是一项艰巨的任务，因为在疾病恶化之前，分子表达或临床表型可能存在可忽略不计的变化。

最近，一种称为动态网络生物标志物(DNB)的定量方法被用于通过利用一组在疾病进展过程中集体波动的分子来识别临界点。DNB方法的有效性在多种疾病和生物现象中是显而易见的，因为它已被用于识别病前状态，检测细胞命运转变，以及研究免疫检查点阻断。然而，多样本评估统计条件的必要性提出了挑战，因为在现实世界中为每个个体获取多样本数据证明具有挑战性，从而限制了DNB方法的实施及其在生物学研究和临床环境中的扩展。针对这个问题，很多不同的单样本方法，包括单样本景观熵(SLE)、单样本网络模块生物标志物(sNMB)、基于单样本的隐马尔可夫模型(sHMM)、时间网络流量熵(TNFE)、个性化动态网络生物标志物(PDNB)和景观动态网络生物标志物(LDNB)，已经被开发出来，用于使用特定样本量化复杂疾病的临界性。然而，这些方法主要侧重于通过利用来自bulk组学数据的关键状态的动态特征来识别关键转变的早期指标，并且由于存在高噪声数据，仍然遇到与鲁棒性相关的挑战，特别是处理单细胞数据时。因此，迫切需要开发创新的单样本方法，既适用于bulk表达数据，也适用于单细胞表达数据，从而能够检测复杂疾病的前恶化状态，并预测与疾病进展有关的关键分子。

随着高通量测序技术的快速发展，许多方法被用于推断因果网络，如基于cross-map框架、GRNBoost2、DNRS和NME。然而，这些方法包含了基于特定时间的多样本数据的因果规律推断，这限制了它们在真正的个体化临床医学中的应用。

在这项研究中，Zhong等人提出了一种定量方法，称为样本特异性因果网络熵(SCNE，https://github.com/zhongjiayuan/SCNE_project)，它可以推断每个样本/细胞的样本特异性/细胞特异性因果网络，并通过量化分子之间因果关系从相对正常状态到临界状态的动态变化，有效地作为退化前状态的指标。具体来说，通过对一组取自相对正常状态的参考样本的验证预测，使用基于因果推理的统计概念来实现样本特定因果网络的推理(图1B)。随后，计算每个局部因果网络的局部SCNE，测量由特定样本/细胞与参考样品/细胞触发的分子间因果关系的动态变化(图1C)。复杂疾病的严重程度可以通过SCNE来量化，其显著增加可以作为即将到来的临界点或恶化前状态的指标(图1D)。为了展示SCNE的鲁棒性和有效性，作者们对不同噪声水平下的模拟数据进行了数值模拟验证。随着噪声强度的增加，与其他已有的单样本方法相比，SCNE在捕获即将到来的临界点方面表现出一致的稳定性和鲁棒性。同样，SCNE方法在现实世界的数据中表现出更好的性能，包括来自TCGA数据库的肾透明细胞癌(KIRC)、胃腺癌(STAD)和肺腺癌(LUAD)。此外，通过将SCNE方法应用于结直肠癌上皮细胞恶化(EPCD)的单细胞数据和流感感染数据，成功地发现了复杂疾病的关键信号，这表明预测的前恶化状态在严重疾病恶化发生之前就出现了。上述发现与临床和实验观察一致。此外，还进行了功能分析，以评估相应SCNE信号生物标志物的有效性。总之，作者们从单样本数据的角度引入了一种新的计算方法，即SCNE，该方法在分析bulk和单细胞表达数据方面表现出高效率和鲁棒性，为临床应用中的个体疾病诊断和精准医疗提供了新的视角。

图1 使用SCNE揭示恶化前状态的示意图。(A)疾病演变可分为三个不同的状态:稳定的相对正常状态，恶化前状态和另一个稳定的恶化状态。恶化前状态的特点是恢复力降低，易感性增加，通过适当的干预通常可以恢复到相对正常的状态。(B)在针对一组给定参考样本的验证预测的指导下，通过利用因果推理的统计概念来构建特定样本的因果关系网络。(C)计算每个局部因果网络的局部SCNE，并提供由特定样品对参考样品触发的分子间因果关系动态变化的定量测量。(D) SCNE指数用于量化复杂疾病的严重程度，其显著增加可作为接近恶化前状态的指标

参考文献

[1] Zhong, J., Tang, H., Huang, Z., Chai, H., Ling, F., Chen, P., & Liu, R. (2024). Uncovering the Pre-Deterioration State during Disease Progression Based on Sample-Specific Causality Network Entropy (SCNE). Research (Washington, D.C.), 7, 0368. https://doi.org/10.34133/research.0368

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC