本文介绍了一种针对tau病变的鼻内免疫疗法，通过将抗体TTCM2包装在微粒中，并通过鼻内途径输送，可以有效地清除寡聚体tau病理。这种疗法在小鼠模型中显示出认知改善的效果，为针对人类疾病中tau寡聚体的治疗提供了有希望的概念证明。此外，这项研究还强调了寡聚体tau在破坏大脑功能中的重要性，并证明了鼻内递送包装在微粒中的抗体是一种值得追求的途径，无论是在tau病变还是其他中枢神经系统疾病中，这些疾病中药物的大脑穿透性仍然是一个主要挑战。

Nasal tau immunotherapy clears intracellular tau pathology and improves cognitive functions in aged tauopathy mice | Science Translational Medicine

在神经退行性疾病中，包括阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、额颞叶痴呆、皮克病和皮质基底变性等tau病变的病理改变，如聚集、播种和扩散，被认为是认知衰退的驱动力。因此，针对病理性tau成为这些疾病治疗发展的关键目标。免疫疗法正成为一个有前景的方法，特别是鉴于最近使用被动免疫疗法针对淀粉样β蛋白治疗阿尔茨海默病的成功。然而，尽管许多疗法在细胞和动物模型系统中显示出了希望，但到目前为止转化为有效治疗却失败了（1）。开发有效的tau免疫疗法面临着重大挑战，包括确定哪些形式的tau导致神经退行性变，开发针对毒性tau的抗体，以及如何让抗体进入大脑和大多数tau所在的神经元。在《科学转化医学》杂志的这一期中，Gaikwad等人（2）的研究着手解决这些挑战。这些研究人员开发了一种针对毒性tau构象特异性的单克隆抗体（TTCM2），它被包装成微胞并通过鼻内途径输送以便于进入大脑。

一种针对毒性寡聚体tau的单克隆抗体

强有力的证据将神经元中的病理性tau聚集与神经退行性变联系起来，神经纤维缠结病理与神经元死亡和认知下降相关（3）。然而，在过去的15年里，已经变得清楚的是，纤维状聚集体本身不太可能是大脑中的生物活性毒性物种。相反，神经纤维缠结实际上可能隔离了病理性tau的有毒可溶形式。tau的寡聚体形式对神经元特别有毒，并且最近还被认为参与了tau通过大脑的跨突触传播（4）。在新研究中，Gaikwad等人（2）开发了TTCM2抗体来识别人类tau寡聚体。他们证明了TTCM2能够结合到来自患有阿尔茨海默病、伴有路易体的痴呆或皮克病的个体死后人脑组织中的病理性tau。TTCM2在体外也对tau寡聚体具有高度特异性，与tau单体或原纤维相比，并且能够在细胞模型中防止由tau寡聚体介导的毒性，突显了TTCM2针对最具毒性形式的tau的适宜性。除了对各种病理性tau物种的特异性外，tau“播种”的影响也很重要，因为人们认为tau可以在连接的神经元之间传播，以“播种”下游神经元的病理（4）。Gaikwad及其同事展示了TTCM2可以防止表达人类P301S突变tau的细胞系中的tau播种。此外，用TTCM2处理过的阿尔茨海默病患者脑部衍生的tau寡聚体在播种方面的能力降低，进一步证实了TTCM2可以针对参与tau传播的寡聚体tau物种。

图1. 针对tau病变的鼻内免疫疗法。

神经元中的毒性tau寡聚体导致神经退行性变。Gaikwad等人展示了通过将靶向tau的抗体TTCM2包装在微粒中，然后通过鼻内途径可以有效地穿透中枢神经系统，通过鼻粘膜膜进入。在给药后，该抗体在细胞和小鼠模型中有效清除了寡聚体tau病理。这为针对人类疾病中tau寡聚体的治疗提供了有希望的概念证明。CREDIT：A. FISHER/SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE

为了促进抗体渗透到神经元中，Gaikwad等人将TTCM2包装在微粒中，这增加了治疗的亲脂性，使抗体能够通过细胞膜“潜入”。他们通过鼻内途径给小鼠施用这种治疗，从而绕过了血脑屏障，使治疗能够直接通过嗅觉和三叉神经进入中枢神经系统。通过鼻内给小鼠施用TTCM2显示整个大脑中抗体的有效渗透，包括在tau病变中高度受影响的区域（2）。在表达人类tau的老年小鼠中单次鼻内剂量后，观察到神经内tau病理减少，伴随治疗后2周的认知改善。在tau抗体结合后，作者展示了TRIM21在通过E3泛素连接酶通路降解抗体-tau复合物中发挥了关键作用。进一步确认TRIM21的作用是通过展示TRIM21 siRNA减少了TTCM21在细胞模型中清除tau的效能（2）。

这项研究有几个重要方面。首先，针对寡聚体tau是一个有前景的途径。寡聚体tau特别具有突触毒性（5），我们最近发现tau寡聚体也很可能对大脑中病理学的跨突触传播有贡献（4）。目前有34种针对tau的治疗方法，其中14种是被动免疫疗法（AlzForum.org）。这些治疗方法中只有一个针对寡聚体tau，即由Aprinoia Therapeutics开发的针对人类tau寡聚体的抗体APNmAb005，目前正在进行第1阶段临床试验。已显示针对tau中心区域的抗体在模型系统中减少了tau在神经元之间的传播（1）。例如，BIIB076、BMS-986446、JNJ-63733657、bepranemab和E2814抗体，现在都在临床试验中，都针对这个中心区域。其他抗体，包括tilavonemab、gosuranemab、semorinemab和zagotenemab，针对病理性tau的N端，但关键是主要识别细胞外tau。尽管这些抗体在模型系统中减少了病理性tau负担，但有几个在第2阶段试验中未达到临床终点（6）。尝试针对磷酸化tau也包括当前与Lu AF87908、MK-2214和PNT001抗体的试验，但在病理性病变中存在数十个磷酸化表位，尚不清楚哪些对病理发生最重要，这使得选择单一抗体变得困难。

微粒包装和鼻内给药

Gaikwad等人研究中使用的鼻内给药也值得注意(2)。尽管作者没有直接比较鼻内给药与其他给药途径，但他们证明了治疗被大脑中的神经元吸收。用于递送中枢神经系统治疗的传统方法包括静脉、皮下和口服给药途径。这些途径可能导致治疗剂生物利用度降低，因为代谢和酶清除或与血浆蛋白结合。这发生在治疗剂到达血脑屏障之前，血脑屏障阻碍了大多数物质从血液流入大脑（7）。此外，始终应考虑这些药物递送机制的不良外周效应。因此，直接向大脑递送治疗剂是有利的。鞘内给药已成功用于抗反义寡核苷酸递送到中枢神经系统，但这相对侵入性。鼻内给药是一种非侵入性绕过血脑屏障的方式。然而，鼻内给药确实有局限性，包括在呼吸和消化系统中的药物损失（伴有相关的外周副作用）；快速清除；由设计用来阻止病原体进入我们体内的鼻粘膜系统消化物质；以及大分子或亲水分子的鼻上皮通透性相对较低。

将寡聚体tau抗体包装在微粒中也是这项研究的一个重要方面。这种方法增加了治疗的亲脂性，并增强了其穿透鼻上皮和神经元细胞膜的能力。包含针对淀粉样β蛋白（另一种神经退行性目标蛋白）的抗体的微粒已在模型系统中进行了测试，并显示出对淀粉样β蛋白类似的效果。这表明这种包装方法可能是一个通用策略，用于使不同的治疗剂穿越血脑屏障，以及递送较大分子或可能引发炎症的分子。这种递送方法的局限性包括考虑剂量清除鼻粘膜而不引起刺激，以及抗体会在鼻粘膜中持续多久并穿透它，通过鼻内给药途径到达大脑的总剂量可能低至1%（7, 8）。在人类患者中看到一致的结果并展示全脑渗透性之前，需要进一步考虑这种包装方法用于tau病变治疗的可行性。

TRIM21介导的TAU清除

最后，Gaikwad等人发现TRIM21参与了他们抗体治疗的疗效是有趣的。TRIM21是一种位于细胞质内的抗体受体，与抗体Fc域结合，参与细胞内病毒和细菌的清除。当前的研究支持了抗体结合的tau可以通过激活TRIM21降解的观念（9, 10）。TRIM21已知通过蛋白酶体和大自噬降解途径触发入侵病原体的中和和降解。先前在细胞模型和小鼠中的工作已显示，当tau与特定抗体结合时，可以通过TRIM21机制降解病理性tau蛋白（9）。这意味着，如果用适当的抗体靶向，细胞内的tau和其他蛋白质可以通过这种机制使用细胞自身的抗病毒反应进行降解。抗体清除和降解tau的其他机制可能包括通过Fcγ受体由小胶质细胞内化、阻断tau种子进入细胞、以及内溶酶体降解（2）。这项研究中并未完全阐明tau清除和降解的机制。可以想象，抗体可能通过多种机制被清除，这可能取决于聚集物的大小、抗体同种型和tau的结合位置（细胞外和细胞内）。虽然细胞内清除可能由TRIM21介导，但tau播种和细胞外聚集物的清除很可能是通过细胞外的其他机制。使用TTCM2或其他抗体清除细胞外寡聚体tau和其他tau异构体的方式需要进一步考虑。

Gaikwad等人的研究存在局限性，包括使用单一tau病变小鼠模型和未考虑性别效应(2)。许多悬而未决的问题仍然存在，包括这种治疗在人类中通过鼻内递送是否允许有效剂量的抗体穿透我们更大的大脑，以及是否存在任何潜在的危险副作用，如炎症，这是所有针对淀粉样的免疫疗法试验中的一个担忧。

尽管存在这些限制，这仍然是一项重要的工作。这项研究强化了寡聚体tau在破坏大脑功能中的重要性，并且产生一种寡聚体tau抗体对于该领域作为研究工具以及显示出作为一种治疗剂的前景都很重要。这项研究还证明了鼻内递送包装在微粒中的抗体是一个值得追求的途径，无论是在tau病变还是其他中枢神经系统疾病中，这些疾病中药物的大脑穿透性仍然是一个主要挑战。