它始于盲点、闪烁的灯光和模糊的视觉——这是即将到来的警告。大约一个小时后，可怕的头痛开始发作。这种组合，一种被称为先兆的闪亮视觉体验，然后是头痛，发生在大约三分之一患有偏头痛的人身上。但是，研究人员尚未能够确切地了解这两者在分子层面上是如何联系的。如今，今天发表在《科学》杂志上的一项新研究在小鼠中建立了一个直接机制：在沐浴大脑的液体中旅行的分子。这一发现可能会导致急需的偏头痛治疗新目标。

哈佛医学院的转化神经科学家Rami Burstein表示：“这很令人兴奋。”他没有参与这项新研究。“这是一个非常大的步骤，帮助我们理解了大脑中发生的某件事如何改变感觉或知觉，”他说。他还补充说，这可能解释了为什么偏头痛的疼痛只发生在头部。

偏头痛是一种使人虚弱的神经系统疾病，全球约有1.48亿人受到影响。最近开发的药物可以帮助减少头痛，但并非对每个人都有效。尽管确切的原因仍然难以捉摸，但研究表明偏头痛最有可能是由神经活动病理性爆发开始的。在偏头痛前的先兆期间，研究人员观察到一种类似癫痫发作的现象，称为皮质扩散性抑郁（CSD），其中异常的神经放电波缓慢地穿越大脑的外层或皮层。

但由于大脑本身不包含疼痛感知神经元，来自大脑的信号必须以某种方式到达外周神经系统——即在身体各部分与大脑之间进行通信的神经——才能引起头痛。特别是，它们必须到达大脑下方的两个神经元块，称为三叉神经节，这些神经节为我们脸部和头部的两侧提供神经支配。科学家们知道，来自三叉神经节的疼痛纤维嵌套在脑膜中——包裹并保护大脑的薄而精致的膜。因此，迄今为止，对于疼痛感觉的最合理解释是，CSD事件导致大脑释放化学信号，激活这些疼痛纤维，跟随先兆之后。

但是，哥本哈根大学的神经科学家Maiken Nedergaard及其团队怀疑存在另一种通讯途径。他们长期研究脑脊液的流动，这是一种无色液体，为大脑和脊髓提供营养和其他分子。他们怀疑它可能在偏头痛期间以某种方式将信号从脑细胞携带到三叉神经节。

在新研究中，他们将辣椒素注入小鼠大脑的液体腔室中，辣椒素是一种来自辣椒的分子，能激活疼痛受体，并发现它促使三叉神经节中的神经元在大约6分钟后发射。显微镜下的组织分析揭示，脑脊液可以实际沐浴神经节的尖端，使来自大脑的分子能够到达其细胞。“这是第一次被展示出来，”Nedergaard说。

爱荷华大学的神经科学家Andrew Russo说，这一发现“提供了一条来自中枢神经系统的信息流动的意想不到的新途径”，他没有参与这项研究。

为了研究CSD的效果，研究人员刺激小鼠的大脑，在大脑一侧引发这种活动模式。他们还向动物的大脑中注射了荧光示踪分子，以追踪分子通过脑脊液从皮层的流动。刺激后，他们发现示踪剂的浓度在一侧的三叉神经节比另一侧更高——在他们刺激的那一侧。Nedergaard说，CSD会偏向于一侧的脑脊液流动是有道理的，因为人们通常在同一侧体验到偏头痛，就像他们在视觉中出现的先兆一样。

最后，该团队比较了CSD后小鼠的脑脊液与未经过大脑刺激的小鼠的脑脊液。他们发现21种蛋白质的浓度增加了一倍，并且检测到了12种可能激活三叉神经节中受体的蛋白质的增加。其中一种蛋白质，降钙素基因相关肽（CGRP），已知在偏头痛发作期间在大脑中激增。

Nedergaard和其他人指出，新发现的通路和激活脑膜中的疼痛纤维可能在触发偏头痛疼痛方面都发挥作用。

Burstein说，通过改变三叉神经节周围神经元的分子环境来诱导头痛的感觉是非常革命性的，非常新颖的。但目前尚不清楚这种激活是如何产生“特定、选择性和非常独特的头痛感觉”的。未来的研究必须解释其他由三叉神经节支配的身体部位，如牙齿和耳朵，为何免受疼痛影响。

针对CGRP的治疗方法已经彻底改变了偏头痛治疗。自从美国食品和药物管理局在2018年批准了第一种此类药物以来，市场上已经推出了几种抗CGRP药物。但并非所有患者对这些治疗反应良好。Vall d’Hebron大学医院的神经学家Patricia Pozo-Rosich说，发现几种其他分子可能激活三叉神经节可能指向新的治疗途径，她没有参与这项新研究。这项研究鼓励性地表明，“CGRP……不是唯一的故事。”