达尔文评论:人类病原体毒力的进化(3)

Darwin review: the evolution of virulence in human pathogens

当一种新的传染病开始广泛流行时，我们特别关心其病原体毒力进化的趋势：变弱还变强？

绝大多数情况下，人类病原体毒力进化的趋势是逐渐变弱，但在某些情况下也有可能逐渐变强。

我们需要更深入地了解其中的规律，使我们在未来新的传染病出现时，能及时准确推测其毒力演变的方向，从而能更有效地采取应对措施。

在今年２月１４日出版的《Proceedings of the  Royal Society. B　(英国皇家学会报B)》上，英国牛津大学生物系的Sunetra Gupta 博士发表了一篇综述论文，题目是《Darwin review: the evolution of virulence in human pathogens （达尔文评论:人类病原体毒力的进化）》，对上述问题进行了充分的讨论。现将此文译成中文，供参考。

目录：

摘要

1.前言

2. 抗原多样性背景下病原体进化的基本框架

3. 完全交叉免疫条件下毒力的进化

4. 免疫规避的作用

5. 离散多位点毒株类型的出现

6.不稳定毒株的动力学

7.免疫对严重疾病的作用

8.药物干预的效果

9.结论

3.　完全交叉免疫条件下毒力的进化

Evolution of virulence under complete cross-immunity

R0的差异将由于控制传播和毒力的基因发生突变而产生。可以根据这些特征(参见图１b)区分不同的毒株，从而改变模型结构以适应这种变化。从这些抗原决定簇没有变化(即完全交叉免疫)的多株模型中得出的一个简单规则是，R0最高的毒株最终交将胜过所有其他毒株[6,7]。

这里的一个基本推论是，与普遍看法相反，这些系统并不总是朝着低毒力的方向进化。这是因为增加毒力从而降低R0的相同基因也可能增加传播。因此，这些系统将朝着使R0最大化的最佳毒力的方向发展。进化到最佳中间毒性的典型例子来自我们1950年在澳大利亚为控制失控的兔子种群而释放黏液瘤病毒后的记录，释放了一种剧毒(至少在欧洲兔中)的病毒，但观察到多年来毒力逐渐减弱。实验室研究表明，这种病毒可能会进化得更温和；但相反，它稳定在一个中等毒力水平，很可能是因为这些毒株引起的疮有助于病毒的机械传播，从而使它们比没有引起这些症状的更温和的毒株具有优势[8]。与此同时，兔子变得更有抵抗力，从而减少了非常温和的毒株的传播优势。1952年在法国释放了一种单独的南美黏液瘤病毒株后，在欧洲也观察到类似的进化结果;研究表明，这种趋同发生在表型水平上，而不是基因型水平上，在一组基因中，几种不同的突变会产生类似的毒力变化[9]。这强调了病原体种群中毒力的优化是由基因型和表型之间的复杂关系驱动的[10]。

然而，正如研究表明的那样，获得和丧失毒力的途径可能受到严格限制，这些研究记录了导致口服脊髓灰质炎减毒活疫苗恢复到有毒力表型的突变。研究表明，当脊髓灰质炎病毒在小鼠模型中获得增加毒力(表现为攻击后存活时间)的突变时，它们能够在细胞培养中更快地复制[11];值得注意的是，这些突变与在尼日利亚、马达加斯加、埃及、白俄罗斯和中国观察到的疫苗衍生脊髓灰质炎流行有关。因此，病原体种群可用的进化轨迹在很大程度上取决于功能和竞争条件下的一组可行选择。

这里应该提到的是，同样的原则适用于传染病系统，其中没有从感染中康复的(Recovered)，换句话说，是SI而不是SIR系统［注：SIR系统包括易感的（Susceptible）、已感染的(Infected)和已康复的(Recovered)］。这是因为传染病的动力学主要取决于可受感染群体的比例，这一比例可因长期持续的感染或获得免疫而减少。因此，对HIV-1病毒载量随时间变化的观察提供了另一个假定的向中间毒力进化的例子。HIV-1感染的自然过程涉及一段稳定的病毒载量延长的时期，通常被称为“设定点（set-point）”。在这个时期，CD4+ T细胞以与设定点病毒载量(SPVL)成比例的速率稳步被破坏，从而与毒力产生明确的关联。弗雷泽等人推测，由于HIV-1的传播率也可能随着病毒载量的增加而增加，因此病毒种群将向最优SPVL进化[12]。他们通过在乌干达进行的一项大型纵向研究证实了这两种说法，该研究表明，在血清不一致的夫妇中，SPVL与HIV 传播的可能性之间存在很强的相关性，并且正如在这种情况下所预计的，SPVL在20年内显著下降[13]。

（未完待续）

原文全文链接：

Gupta S. (2024) Darwin review: the evolution of virulence in human pathogens. Proceedings of the  R.oyal society. B　(英国皇家学会学报),  291( 2016): 20232043.　14 February 2024，https://doi.org/10.1098/rspb.2023.2043 

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