氢气和稳态【七章】

氢气作为一种新发现的医用气体，具有作用广泛，效果明显的特点。但小剂量氢气产生广泛作用，有时作用非常显著，这背后的分子机制并不非常清楚，虽然氢气具有抗氧化抗炎症作用的证据明确，但难以解释氢气的作用广泛性和作用强度。本文作者是长期从事氢气生物医学研究的日本学者，尤其是对氢气通过胃肠道内分泌因子间接发挥保护神经的作用有比较全面的研究。作者提出一种假说，认为氢气可能具有调节稳态和内分泌平衡的作用，是氢气产生广泛长期作用的重要原因。这一想法可以说非常大胆，但也非常新颖。如果这种作用进一步明确，对于理解氢气作用本质，推广氢气的健康医学应用，具有非常大价值。值得学习和体会。本文内容主要来自氢气生物学新书《氢气在疾病健康中应用》第七章。该书对我们全面了解氢气医学理论和最新研究进展非常有帮助，真正有志于氢气医学研究，致力于氢气医学推广的同行，都应该全面阅读学习。本号将对全部内容进行全面介绍，以帮助英文阅读有困难的读者。

氢分子（H2）具有多种属性，如抗凋亡、抗炎和抗氧化特性，带来了广泛的有益效果。一般情况下，氢气的效果会缓慢显现。饮用水中的氢气含量远低于氢气吸入的含量。尤其是饮用水中的氢气可用于治疗，但更多的是维护和改善健康状况或预防疾病。从分子机制角度来看，问题是饮用水中氢气的药代动力学大部分是未知的，特别是在大脑中。本章关注氢气的长期摄入，并从稳态和内分泌的观点讨论了其机制，试图理解为什么氢气有如此广泛的作用。氢气刺激胃肠道激素胃饥饿素的产生，这会刺激生长激素释放，影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，并且似乎也影响下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴。由于这些内分泌效应，氢气对身体的稳态系统的神经-免疫-内分泌系统具有校正作用，并决定了身体稳态系统的功能。

前言

在医用气体中，氢分子（H2）具有多种属性，如抗细胞凋亡、抗炎和抗氧化特性。由于其有益效果，自从医学领域的轰动性报道以来，已有数千篇论文报告了氢气对任何器官、组织和细胞的保护作用。吸入的氢气因其小分子尺寸能够扩散并渗透到身体各个角落，产生广泛的影响。除了外周效应外，吸入氢气对神经学结果的疗效也已得到证明，例如，在脑缺血后，表明氢气吸入疗法挽救生命并改善患者的预后。在外周，特别是在肺功能方面，对于缓解COVID-19患者的呼吸困难和其他呼吸症状，H2-O2吸入尤其适用，这是一个惊人的发现。后来，在COVID-19或后COVID-19患者中展示了更多的证据。最近的研究显示，在动物模型和临床工作中，吸入氢气改善了慢性心力衰竭红细胞的功能状态，而且在术后早期，呼吸混合物中的氢气浓度仅为1.5%（在氢气流速仅为120 ml/min时）。尽管如此，这样低水平的氢气流量对心脏手术期间心肌安全性的结果证明足以有效保护心肌细胞。一个重要的观点是氢气以非常小的剂量发挥作用。这些结果清楚地表明，氢气疗法在紧急状态下是有用且前景光明的。

另一方面，氢气饮用水的有益效果在人体中也得到了证明。例如，有报告称，在摄入氢气 24周后，炎症和氧化还原平衡的生物标志物有所改善，同时体重指数和腰臀比也略有下降。

问题是，为什么饮用含氢气的水或有时吸入氢气气体的效果如此缓慢。饮用水中的氢气含量远低于吸入的含量。饮用水中的氢气可用于治疗，但更多的是为了维护和改善健康状况或预防疾病。有许多报告称，饮用氢水对动物模型中的神经退行性疾病如帕金森病有效。在临床研究中，只有初步研究显示了显著效果，尚未在随机、双盲、多中心试验中得到确认。也有报道称，吸入氢气对帕金森病患者产生了争议性效果；氢气反而增加了尿中8-羟基-2-脱氧鸟苷和其他报告的压力。氢气的这些相反效果可能表明，其有益效果部分或大部分是通过早期提出的适应性机制介导的。

另一方面，关于阿尔茨海默病，有报告称富含氢气的水在细胞水平上减弱了淀粉样β蛋白诱导的细胞毒性，在动物模型中，氢水组报告称抑制了记忆障碍的下降并延长了平均寿命。在一项随机临床研究中，只有在摄入氢气组1年后载脂蛋白E4（APOE4）基因型的携带者显示出显著改善的评分，提出ApoE4是阿尔茨海默病治疗的一个有希望的靶标。

从机制的角度来看，问题是饮用水中氢气的药代动力学大部分是未知的，特别是在大脑中。如此低浓度的氢气如何在神经退行性疾病中发挥作用？氢气对不同器官和组织的作用机制可能是复杂的，产生多样化的效果，维持生理条件下的稳态或预防病理状态，从而有助于健康的长寿、抗衰老和与年龄相关的疾病治疗。有许多研究试图确定直接的氢气靶分子，例如核因子红细胞相关因子2（Nrf2）、Wnt/β-连环蛋白信号通路、线粒体复合物I、NADP/NADPH氧化还原途径或Fe-卟啉，以及氢气对代谢性疾病效果的可能信号机制已被提出。然而，应更加关注理解氢气如何系统性地工作，因为氢气几乎同时作用于所有器官、组织和细胞，并且所有这些反应的结果变得协调一致。此外，肠道菌群产生的大量氢气无法模仿外源性小量氢气诱导的有益效果。在这一点上，确实有必要研究外源性氢气的靶点，而不是内源性氢气。实际上，最近已经对氢气和肠道微生物组进行了密集研究。最近也已经进行了人类研究。

因此，在本章中，关注的是长期摄入氢气，而不是上述提到的氢气吸入治疗的急性效果，并从稳态和内分泌的角度进行讨论，试图理解为什么氢气具有如此广泛的作用。

通过使用大鼠，饮用水中的氢气不太可能到达大脑实质，而通过吸入，氢气很容易到达大脑（见图7.1）。由于饮用水中的氢气几乎不会到达大脑，因此氢气不太可能直接影响大脑组织或细胞。尽管如此，长期饮用含氢气的水在神经退行性疾病中产生了明显的效果，不仅是帕金森病和阿尔茨海默病，还有上述的缺血性神经元损伤，以及在动物模型中的压力诱导的记忆障碍等。为了解释长期摄入氢水后对神经症状的影响，必须有间接效应，而不是作为•OH（最具毒性的活性氧物种）清除剂的直接效应。

Fig. 7.1典型的氢气浓度在纹状体中的例子。黑色：麻醉的大鼠，其大脑右侧纹状体内有氢气电极，电流通过伏安法记录。在开始记录后的200秒，大鼠开始吸入氢气气体，然后在800秒时停止。蓝色：同一只未麻醉的大鼠在箭头指示的时间自由活动时从玻璃瓶中饮用了饱和氢气的水。

氢气和胃肠激素

胃饥饿素是一种由28个氨基酸组成的肽，是来自胃部的生长激素释放酰化肽，它是连接胃肠-垂体轴的第一个激素，对生长激素促效剂受体（GHS-R）具有特异性。已经报道了胃饥饿素对多巴胺能神经元的神经保护作用，无论是在体外还是体内。GHS-R在黑质多巴胺能神经元中高度表达，并且已经提出胃饥饿素通过依赖解偶联蛋白2（UCP2）的线粒体机制保护黑质纹状体多巴胺神经元。由于饮用氢水可以诱导胃饥饿素释放，因此饮用氢水的保护和预防效果至少可以在多巴胺能神经元上与胃饥饿素的作用联系起来。在帕金森病的动物模型中，连续饮用氢水超过4天的保护效果被GHS-R抑制剂完全阻断。另一方面，在胃饥饿素基因敲除小鼠中，饮用氢水的保护效果并未被取消，这表明胃饥饿素不是唯一由氢气诱导的生长激素释放激素。其他胃肠激素如胃泌素或促胰液素并没有因饮用氢水而上调（尚未发表）。因此，除胃饥饿素外，其他与生长激素相关的激素仍需进一步研究。氢气如何刺激胃饥饿素产生的机制也尚不清楚，除了证据表明它不依赖于环磷酸腺苷。

如果胃饥饿素是通过饮用氢水上调的主要负责激素之一，那么问题是氢气的其他有益效果是否也可以通过胃饥饿素的作用来解释。酰化胃饥饿素改善氧化应激并增强线粒体功能、三磷酸腺苷生成和生物合成，因此酰化胃饥饿素可用于治疗帕金森病和阿尔茨海默病。在局部脑缺血的动物模型中，给予胃饥饿素也可以改善神经细胞存活并挽救记忆缺陷。不仅在神经系统，胃饥饿素的血管保护作用也已经得到综述。酰化胃饥饿素通过维持血管舒张因子和收缩因子的平衡、抑制炎性细胞因子的产生和免疫细胞招募到血管损伤部位以及促进血管生成来维持正常的内皮功能。酰化胃饥饿素一直显示出负向调节促炎途径并减少氧化和亚硝化应激（图7.2a）。由于急性和慢性炎症以及过量的反应性氧和氮物种会损害许多功能，氢气诱导的胃饥饿素的重要抑制作用可被视为有助于维持器官稳态和生存。实际上，已经证实了氢水在帕金森病模型小鼠中减轻一氧化氮的作用（图7.2b, c）。

图7.2 氢分子（H2）和胃饥饿素抑制活性氧（ROS）和一氧化氮。A 活性氧化物（ROS）、一氧化氮（NOx）的代谢途径，以及氢气和胃饥饿素的抑制位点。过氧化氢酶，CAT；血浆谷胱甘肽过氧化物酶，GSH-Px；超氧化物歧化酶，SOD。B, C 在MPTP诱导的帕金森病模型小鼠（雄性C57/BL6J，8-9周龄）的黑质中形成的亚硝酸根离子（NO2−）（B），和硝酸根离子（NO3−）（C），通过HPLC-Griess系统测量。n：动物数量。Cont：对照，H2：口服H2水7天后。*P < 0.05，**P < 0.01表示长期摄入H2水显著抑制（未发表数据）。

氢气和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴

其他医用气体，如臭氧和氙气，已知会影响HPA轴。氢气也影响HPA轴，并据报道能增加小鼠对压力的适应能力，减轻压力诱导的皮质醇（CORT）和促肾上腺皮质激素（ACTH）的增加。氢气还能抑制压力诱导的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素6（IL6）。在这项研究中，氢气是通过吸入而不是饮用给予的。使用H2−O2 [67%:33% (V/V)]混合气体在密闭箱中进行吸入，实际氢气气体的浓度保持在大约65%的水平。小鼠连续14天每天在箱中待1小时或3小时。这表明氢气通过不同的给药方式影响不同的内分泌系统。

尽管氢水的效果不如吸入氢气明显，但在大鼠长期（6个月）饮用氢水后观察到内脏脂肪显著减少。这是由于氢气引起的肝脏代谢改变，伴随着通过调节NADP/NADPH氧化还原途径的脂肪分解。通过氢气吸入，也观察到血清肾上腺素水平，一种促进脂肪分解的刺激物。这些结果表明，摄入氢气可能会刺激交感神经系统。

日常生活中氢水对自主神经功能的调节作用已在人类中得到报道。饮用氢水4周后，情绪和焦虑的K6评分以及自主神经功能的低频组分功率显著改善。

由于运动可能改善对HPA轴应激反应的控制，关于氢气补充和运动的研究可能表明氢气在调节HPA轴中的参与。根据荟萃分析，氢气补充可缓解健康成年人的疲劳，有助于理解氢气在调节HPA轴的有益效果。

氢气和下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴

使用转基因阿尔茨海默病小鼠模型，饮用氢水3个月显著改善了雌性小鼠的认知行为，而不影响淀粉样蛋白β（Aβ）的清除，并逆转了大脑雌激素水平、雌激素受体-β（ERβ）和脑源性神经营养因子（BDNF）表达的下降。这些结果表明，氢气可能影响HPG轴以及HPA轴或通过刺激生长激素，从而防止雌激素水平的下降。氢水在雌性阿尔茨海默病小鼠大脑中的有益效果比雄性更显著的原因，应由大脑雌激素受体β（ERβ）-BDNF信号在阿尔茨海默病发病机制中解释。在雄性大鼠中，饮用氢水也缓解了电磁脉冲引起的血清睾酮水平下降，电磁脉冲会导致氧化磷酸化、TNF信号通路和细胞因子-受体相互作用。尽管氢气的作用机制是通过减少睾丸凋亡率和凋亡蛋白水平、增加精子活力和改善抗氧化能力来解释的，但HPG轴的参与也有助于维持睾酮的产生。恢复生殖系统从而缓解雄性和雌性的生殖系统损伤。

氢气的稳态作用

氢气在生物学和医学各个领域的生理活性是通过激素系统反应遇到的。通常认为这些反应是由于对脂质过氧化的影响而发生的。氢气对身体的影响，以及其他医用气体如臭氧和氙气对神经-免疫-内分泌系统的矫正效果，决定了身体的稳态系统的功能。氢气的全身效应是胃肠激素、HPA轴、HPG轴和自主神经系统的组合（见图7.3）。当我们关注应激反应和交感神经系统时，这看起来是有争议的，但可以理解。尽管氢气抑制了应激诱导的皮质醇（CORT）或促肾上腺皮质激素（ACTH）的过量释放，氢气却刺激交感神经并增加血浆中去甲肾上腺素。去甲肾上腺素的一个作用是刺激胃饥饿素的释放。反过来，胃饥饿素作为负反馈系统调节交感神经系统。

图7.3 饮用水中的氢气通过消化器官，诱导胃肠道激素胃饥饿素的释放。释放到血浆中的胃饥饿素可以到达大脑，特别是在黑质区域保护神经元，该区域胃饥饿素受体表达丰富。同时，胃饥饿素刺激生长激素释放激素（GHRH）和生长激素的释放。生长激素的释放刺激可能会影响多个器官，并通过下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴诱导包括雌激素和睾酮在内的各种激素的产生。考虑到下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，有报告称胃饥饿素抑制应激诱导的皮质酮（CORT）和促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放。另一方面，氢气刺激交感神经，增加血浆中去甲肾上腺素（NA），刺激胃饥饿素的释放。内分泌系统和自主神经系统的交流作用有助于氢气的全身效果。

氢气（H2）在饮用水中通过消化器官时，会诱导胃肠激素胃饥饿素的释放。血浆中释放的胃饥饿素能够到达大脑，特别保护神经元，尤其是在胃饥饿素受体高度表达的黑质区域。同时，胃饥饿素刺激生长激素释放激素（GHRH）和生长激素的释放。生长激素的释放可能影响多个器官，并通过下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴，诱导包括雌激素和睾酮在内的各种激素的释放。考虑到下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，有报告称胃饥饿素可抑制应激诱导的皮质醇（CORT）和促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放。另一方面，氢气 刺激交感神经，增加血浆中去甲肾上腺素（NA），刺激胃饥饿素的释放。内分泌系统和自主神经系统之间的相互作用有助于氢气的全身效应。

医用气体的效果并不都是有益的。必须意识到，除了氢气之外的医用气体也有副作用。即便对于氢气，也需要考虑预适应作用。例如，氢气延迟的抗炎作用可能来自早期局部促炎作用。

至于氢气在分子水平上的作用机制，仍然是一个未解之谜。基因表达的调节可能涉及氢气诱导的激素上调，尽管如何让氢气——这个最小的分子，在遗传水平上发挥作用仍然是未知的。人们还推测氢气在线粒体中起作用，降低线粒体膜电位。的确，饮用含有氢气的水几个月增加了三磷酸腺苷和辅酶Q的产生。然而，这可能不足以解释氢气广泛的有益效果。应进一步调查更精确的机制，以理解氢气众多的效果。

作为结论，氢气对神经-免疫-内分泌系统的矫正效果可以从系统角度加以解释，更多的关于稳态下的神经-内分泌-免疫系统分析尚待进行。

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