血管生成抑制剂+免疫疗法抗癌效果明显

人们在癌症治疗领域的探索不断取得进步，虽然许多癌症仍然无法治愈，但是数月甚至数年生存延长给人们带来的希望越来越大，免疫疗法和放化疗联合等研究，是在新方法出现前的横向研究，给一些患者延长生命带来新策略。

Failed cancer therapy revived as powerful tumor killer when combined with newer drugs | Science | AAAS

血管生成抑制剂复苏是在1990年代后期对这些药物的天文数字期望破灭之后发生的。使用血管抑制剂的理由令人信服：渴望氧气和营养的肿瘤必须刺激新的血管发芽并生长。通过阻止这些新血管形成，血管生成抑制剂应该能饿死肿瘤并抑制其生长。不幸的是，由于各种原因，这些血管生成抑制剂药物在临床上面临失败，包括肿瘤变得耐药或使用其他机制来获取血液。牛津大学肿瘤病理学家Francesco Pezzella说，当药物没有交付时，“这是一次全面的失败”，他的团队发现肿瘤可以占领现有血管而不仅是生长新的血管。

尽管如此，血管生成抑制剂还是取得了一些成功。单克隆抗体贝伐珠单抗于2004年获得监管部门批准用于晚期结肠癌患者，此后还有十几种其他血管生成抑制剂加入了抗肿瘤药物库。但就其本身而言，血管生成抑制剂通常只能增加患者的生命几个月。他们“血管生成抑制剂非常擅长控制肿瘤生长，但并不能完全治愈肿瘤，”范德比尔特大学医学中心的医学肿瘤学家Brian Rini说。

科学家们一直在配对已经批准上市的抗癌药物，以测试是否具有协同效应，但25年前发现的一种现象可能解释了为什么检查点抑制剂+血管生成抑制剂伙伴关系是富有成效的。肿瘤内血管一团糟：臃肿、扭曲和渗漏。在1990年代后期，哈佛医学院（HMS）的肿瘤生物学家Rakesh Jain注意到血管生成抑制剂对肿瘤具有惊人的效果。血管生成抑制剂药物可使血管“正常化”，刺激血管变窄、变直，并变得不那么多孔。“我看到的是肿瘤内血管正在好转，”Jain说，他在2001年发表了他的“血管正常化”假说。虽然起初有争议，但这种解释现在被广泛接受，牛津癌症生物学家Anette Magnussen说。

 异常血管绕过肿瘤内部缺氧区域，抑制任何进入攻击肿瘤细胞的T细胞。这阻碍了检查点抑制剂，这些抑制剂通过阻止癌细胞翻转T细胞的抑制开关来起作用。通过恢复肿瘤的正常循环，血管生成抑制剂可以逆转免疫抑制条件，并允许肿瘤靶向T细胞扑上来。Jain说，使肿瘤血管正常化可能会提供另一个好处，控制肿瘤转移，如此可以避免肿瘤细胞扩散到身体的其他部位。缺氧肿瘤“就像一只受伤的老虎，”他说。在这种状态下更危险，因为它容易释放可以在其他地方重新定位和建立新肿瘤的细胞。

到目前为止，已有数十项临床试验评估了检查点抑制剂+血管生成抑制剂组合。有些被证明是有毒的，有些则失败了。然而，这些研究也导致FDA批准了肝癌，肾癌，肺癌和子宫内膜癌类型的新疗法。药物组合仍然不能治愈肿瘤，但它们能显著抑制肿瘤生长。有些人仅使用血管生成抑制剂即可将患者的生命延长数月。

试验还揭示了其他有希望的结果，包括HCC的结果，新加坡杜克-新加坡国立大学医学院的肝脏外科医生Pierce Chow在AACR会议上报告了这些结果。他透露，在一项3期试验中，贝伐珠单抗和检查点抑制剂atezolizumab的组合将早期诊断出疾病的患者在手术或热治疗后肿瘤复发的几率降低了28%。研究人员仍在跟踪患者，以确定这些益处是否持续存在，并且这种组合是否会增加生存率。

科学家们不仅仅是混合和匹配现有的选择。至少有一家初创公司DynamiCure正在寻求开发新的血管生成挫败药物，这些药物更安全，可以与检查点抑制剂结合使用。该公司已经开始了一种刺激血管正常化的抗体的临床试验。“当新公司成立时，这告诉你这个领域并没有死，它正在蓬勃发展，”Jain说。

 尽管如此，将这两种药物类型结合起来的策略仍面临许多挑战。首先，大多数血管生成抑制剂直接或间接阻碍血管内皮生长因子（VEGF），这是一种刺激血管生长的分子。然而，正常组织也需要VEGF，药物会引起出血、高血压和中风等副作用。

除了副作用之外，研究人员还需要更好的方法来确定肿瘤是否对药物二重奏有反应，Magnussen说。“在人类中使用这种[策略]的挑战在于如何以具有成本效益和时间效益的方式监测血管正常化。

HMS癌症生物学家Dan Duda担心研究人员和制药公司正在匆忙将药物组合纳入试验，而不考虑癌症的类型以及治疗时间和时间表等变量。“我们正在犯与第一次使用血管生成抑制剂相同的错误”，他说，并补充说，“我们应该慢慢来，思考一下。