PNAs研究解释为何糖尿病患者容易得帕金森病？

  前言

   2型糖尿病（T2DM）患者具有较高的风险患帕金森病（PD），但是其具体机制不清楚，也许是T2DM增加氧化应激、小血管病变、神经纤维脱髓鞘、炎症反应，α-synuclein形成等。在这篇文章中，研究人员发现了T2DM胰腺中淀粉样蛋白能够促进α-synuclein形成聚集物和纤维体，这可能参与了PD的发生。

   研究意义：异常蛋白聚集成为有序的淀粉样蛋白纤维结构参与神经退行性疾病的发生， 如在PD中是突触核蛋白的聚集，在AD中是淀粉样蛋白和过度磷酸化的tau蛋白的异常聚集。在代谢性疾病T2DM患者的胰岛中也存在淀粉样纤维蛋白的聚集，且还存在alpha-synuclein，说明了T2DM可能也与蛋白异常聚集相关。本研究的发现是T2DM患者胰岛中的淀粉样蛋白可以加剧alpha-synuclein的聚集，这或许为T2DM患者容易罹患PD提供了一种解释。

   通过ThT免疫荧光信号检测alpha-synuclein、胰岛APP原（pro-IAPP）、胰岛APP（IAPP）在单独条件下和加入淀粉样纤维种子情况下的聚集动力学。可以发现的是，胰岛APP具有较高的倾向形成纤维聚集物。D、E、F显示的是原子力显微镜的结果。

   下面的表格总结了不同的蛋白起始条件（混合或者单独聚集）可以诱导不同的纤维构型形成。

   A和E图：IAPP对的alpha-synuclein聚集的影响（促进）；

   B和F图：alpha-synuclein对pro-IAPP的聚集的影响（促进）；

   C和G图：alpha-synuclein对IAPP的聚集的影响（抑制）；

   D和H图：pro-IAPP对alpha-synuclein的聚集的影响（抑制）。

   A和D图：pro-IAPP单体对alpha-synuclein的聚集的影响（抑制）；

   B和E图：alpha-synuclein单体对pro-IAPP的聚集的影响（促进）

   C和F图：alpha-synuclein对IAPP的聚集的影响（促进）。

    下表总结了各种条件下的蛋白聚集相互作用关系：IAPP聚集较快，5~10min达到峰值；alpha-synuclein慢，需要20h，而pro-IAPP更慢，需要3-~40h。IAPP单体也好，还是纤维也好都能够显著的促进alpha-synuclein的聚集。也就是说在T2DM中，IAPP异常聚集可以导致alpha-synuclein病变，而后者是PD的主要病理标志物。