我们就自己发明的相转化水凝胶微针的自然科学基金申请又一次落选。对于20％的中标率，落选本是寻常事，不值得感慨。值得讨论的是，我回国六年多来来，作为评阅人着实感到我国自然科学基金的申请书的水平有明显的提高，但是，从我接触到的自然科学基金面上项目的评阅（自己的和助手们的，拿到的和未拿到的）水准却没有改进。而科技项目评价水平的低下正是制约我国科技发展的首要瓶颈。

       对于科学问题上的误解的投诉，到目前为止，基金委将其当作学术观点的不同，不予受理。这一做法无疑是在操作上现实的。但是，恰恰是学术观点的高下之争能够体现和训练我国科技项目的评价水准。我们实在应该有一套互动的常规机制（而非投诉），让评阅意见本身也得到评价，才能使项目评阅人产生避免低级错误的动力和压力，养成在科学上讲道理的习惯，逐步提高评审水平。互动还会让多数落选申请者感受到多一些的公平。

       让自然科学基金面上项目这个影响面、教育面最宽的项目来一次互动，即让申请人看到评阅意见后有机会做一次回应，在操作层面是不难做到的。比如，为每个申请人在基金的网站设一个电子账户，收到评审意见后两周内将其对评阅意见的回应按照既定的格式上传到该账户，永远存底。这将对多数评阅人产生一定的压力。即使评阅人背负亲朋好友之托，想以亲疏为定夺，回应制度也将为其枪毙好项目增加难度。

       另外，对于上会二审的项目，评委们没有任何可能完整地阅读每一份标书。但是阅读评阅意见和对评阅意见的回应，工作量却小的多，明显错误和轻率的评阅意见和强词夺理的申请人辩解都很容易被辨别出来。

       下面，以我今年自然科学基金面上项目的申请的评阅意见为例，说明以较小的篇幅互动的情景是怎样的。“｛ ｝”中的文字是我的回应。读者应该可以看出，即使是被誉为国内最公平的自然科学基金面上项目，误解、轻率、粗燥及常识性错误的评审还是存在的 ，尽管我自己在评审别人的项目时一向小心，怕犯低级错误。看来，现有机制下仅凭自觉性是很不够的。


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关于你的项目的同行评议意见如下：    

<1>   本项目采用自身发明的相转化微针这一新透皮给药技术，应用到胰岛素等蛋白多肽药物的用药中，以解决目前该类药物用药所存在的问题和难点。具有一定的创新性和研究意义。
    ｛胰岛素等蛋白多肽药物的非注射给药是科学界80多年的研究努力没有突破的问题。能够解决这一问题，岂止是“有一定的创新性和研究意义”？｝

      项目申请者在相转化水凝胶微针的研究已取得了很好的成绩，经验丰富。本项目的研究内容具有很强的学科交叉性。但本课题只是一种新技术的应用，基础性研究创新性不够。
    ｛这一课题不是一种新技术的应用，而是为解决一个困扰了本领域科学家80多年的问题，发明一种新技术本身。如同扫描隧道显微镜技术提高了人类直接观察微观世界的精度、PCR技术解决了基因的扩增，相转化水凝胶微针的突破将解决蛋白多肽药物的非注射给药问题。｝

      项目的研究内容单一，应增加对药物稳定性及微针本身稳定性的考察，以更加系统完整地评价该给药系统；实验方案及技术路线部分较简单，不够具体。研究团队结构不合理。
    ｛技术路线简单不错，但是“不够具体”是误解。误解来源于技术路线太简单了。这一研究思路的价值恰恰在于用极为简单的办法，解决了80多年来许多方法和巨大投入没能解决的问题。至于研究内容单一，这正是自然科学基金面上项目资助的特点。｝

    建议不予资助。

  <2> 透皮制剂具有较多的优点，但是药物残留、透皮能力差等问题一直制约其发展。而微针技术的出现为解决此类问题提供了一种可能。但是，目前微针技术存在较多的缺点，限制了微针技术在透皮制剂中的应用，本项目拟以拥有自主知识产权的相转化凝胶微针技术尝试克服现存的缺陷，立题新颖，前期研究基础较强，创新性较强，具有一定的可行性和普适性。 
该项目研究内容还需要完善： 

1、该项目通过在药物层之间增加空白基质层，延长药物到达皮肤的时间，从而达到脉冲，但是药物通过基质层释放时间延长，其释药速率也相应减慢，因此是否是一缓释而非脉冲，值得研究；
    ｛是值得研究。多脉冲时，后面的峰会变宽，这对于外出工作的患者迎合用餐时间有一定的好处。另外，释放峰再宽，其针对性也好过鱼精蛋白沉淀的胰岛素制剂。｝
 
2、该项目对于药物从微针中释放至皮肤内的作用机制研究较少，建议利用荧光标记等手段，观察药物的释放过程，增加药物释放机制的研究；
    ｛荧光标记胰岛素用于透皮给药的研究提供了在透过率很低的情况下不得已的一种检测方法，如九州大学的后藤教授实验室。微针给药透过率很大，血药浓度明显，而且胰岛素的等电点为5.6 ,和人的皮肤酸性接近，如此条件下，荧光标记很容易改变胰岛素分子性质，大大影响对胰岛素本身的观察。｝

3、研究经费的预算中有细胞株的购买，但研究内容中未见细胞株的使用。
  ｛这是申请人的疏忽。｝ 

  <3> 微针法经皮给药的研究尚处于初始阶段。申请人的设计有独到之处又不失可行性，利用相变原理结合微针技术，以胰岛素为模型，制备相转化微针，解决多肽类药物的给药问题。申请者研究基础较好，实验设计合理，有望达到预期目标。建议优先资助。
    ｛微针技术问世已有14年了，到今天只在较容易的感冒疫苗的应用上有所突破（得《自然－医学》和中国央视报道），不能用于需要精确给药的胰岛素透皮制剂。我们将在技术上解决这一问题。｝

  <4> 1 具有较好的前期工作基础；2在原有的微针基础上进行改性，有望为实现胰岛素的非注射给药带来希望；3具有较好的创新性；4但对项目关键问题缺少具体的解决方法。同意立项资助。
    ｛关于较好的创新性，见对评阅人<1> 的回应。本研究的主要价值正是对“关键问题的解决办法”，评阅人可否多些几个字言明所说的“关键问题”是什么？整个评阅意见只有82个字，比基金委规定的100字的下限还低。｝

  <5> 某些多肽类药物（尤其是胰岛素），其释药行为并非要求恒速的零级释放，而是在需要时（如餐后）有脉冲式的释放。胰岛素给药的最危险副作用就是其导致的低血糖。因此，该项目的模型药物选择上存在较大的不合理性，导致其应用的可能性受到限制。
    ｛胰岛素的给药即有针对就餐的速释剂型，也有为控制二型糖尿病基础血糖的长效剂型，即市售的鱼精蛋白沉淀的缓释剂型。能够给出恒定释放速率的胰岛素剂型恰恰是目前急缺的（逐渐降低浓度的鱼精蛋白沉淀剂型并不理想）。况且，我们的研究计划包括了速释和控释两种微针。至于避免导致低血糖的副作用，这正是微针透皮制剂的一大优点——随时可以移去。关于模型药物的选择的合理性，因为这一研究不像国内大多数药剂学研究那样是将国外现成的制剂技术用于一个药物，而是发明能够解决其他技术不能解决的问题的新的制剂技术本身。基于这样的研究目标，选择需要精确给药的胰岛素这样一个难度很大的模型药恰恰是最合理、更必须的。｝

       其次，在相转变凝胶微针的制备上，作者采用紫砂材料制备微针成型模型,而紫砂成份复杂，是否与药物存在相互作用应进行研究；紫砂的透气、透水是否会引起药液在孔隙间的残留？
    ｛评阅人可能读错了。紫砂透气不透水（所以水漏不出来）。透气是因为微孔，不透水是因为微孔表面与水的界面张力。选择这样的材料，不会引起药液损失。况且，用紫砂制备模具是方便于早期的概念研究，未来的产业化将有更加专业的工程陶瓷。｝

       鉴于此，建议暂不给予资助，待选择合适的药物后再考虑。
    ｛对于产生一项有普遍影响力的革命性技术，胰岛素是最适合的模型药物。对于运用别人已有的技术最保险地做出一个产品，胰岛素不是。｝


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