Neuron——科学家解释tau蛋白病理为啥有这么多类型

  在神经退行性疾病中，广为流传的一个致病假说就是朊蛋白扩散假说。原本仅限于极少数的神经变性病，如家族性PRGN突变和散发性CJD。因为这些疾病的致病机制是α-折叠的prion蛋白变为致病性β-折叠朊蛋白，而β-折叠的prion可以不断的自动催化正常的α-折叠的prion变为β-折叠的prion，从而导致大脑神经元的进行性丢失和海绵样改变。由于众多的神经退行性疾病，如AD、PD、HD、LBD、ALS、FTD、PSP、MSA、CBD等与prion蛋白的病理是如此的相像，于是神经退行性疾病的朊蛋白扩散假说被提了出来，即AD等疾病中的毒性蛋白可以具有prion样的性质，促使大脑中的蛋白不断的聚集和扩散。关键是，这不仅仅是一种观念，甚至来说，最近几年的实验研究正在支持这一假说。今天介绍的这项研究就是关于tau蛋白是如何表现为prion的行为的研究。

   首先，研究人员先使用构建了18种tau的prion样蛋白系列，并分别研究了这些tau蛋白系列的种子特性（就是能够像种子一样不断的扩散，并产生越来越多的tau蛋白聚集物的能力）。比如，DS6和DS9就具有很强的种子扩散特性。

   接下来，研究人员进一步证明了是种子扩散的能力，而非不溶性tau蛋白聚集物与毒性相关。

   然后，他们就将不同的种子（DS2-DS19）注射到小鼠的海马区，发现不同的种子能够导致不同的病理改变。

   然后，除了海马之外呢，他们还做了其他的脑区，包括丘脑、感觉皮层、尾状核和壳核、下丘和视觉皮层。发现了不同的种子产生蛋白聚集物的能力是显著的不同的。

   然后，他们在三个时间段分别进行病理的观察，4周、8周和12周，发现了不同的种子产生蛋白聚集物的速度不同。

   然后，就是把种子的空间扩散和时间扩散特性整合在一起就得到了新的图，就是下面的图了，显然，我们可以发现一些有趣的现象：1.不同种子的时间扩散和空间扩散属性不同；2. 种子可以从一侧大脑扩散到另一侧大脑；3. 海马是比较容易受累的区域。

  总结

   这项研究为我们认识tau蛋白的种子行为具有较大的意义，他们发现了不同的种子可以产生不同的聚集特性，而且也证明了种子对不同区域的确具有不一样的偏好性。这为我们临床上发现AD患者最早的NFTs是出现在海马和内侧颞叶的现象提供了解释。但是具体的扩散机制还有待研究，比如外泌体的分泌和摄取。