神经退行性疾病的起源

  毒性蛋白聚集假说

   接触了几年的神经变性病，作为神经科学领域的一员，我深刻的感受到了神经变性病的复杂之处。说到阿尔茨海默病（AD），大家不陌生，从1906年阿尔茨海默医生第一次描述这个疾病到现在为止，已经一百多年了，然而，我们至今没有发现任何有效的手段来预防和治疗这种疾病。每年都有几十万的老年人罹患这种变性疾病。说到帕金森病（PD），我们每年都会有新发的PD老年人在门诊看到，他们最早可能以发现运动迟缓和手震颤为主要表现，然后逐渐的出现精神、行为和植物神经功能紊乱。还有额颞叶痴呆、路易体痴呆和肌萎缩脊髓侧索硬化。

   在神经变性病中，一个显著的特征就是异常性折叠的蛋白聚集物在细胞内外的沉积，这种沉积在不同的变性病中具有不同的特征。在AD中为细胞内的神经元纤维缠结和细胞外的淀粉样蛋白沉积，而在PD中则存在细胞内的路易士体，主要由α-突触核蛋白聚集物构成。在过去的一百多年中，我们一直在寻找这些异常蛋白聚集物产生的原因以及他们与变性病发病之间的关系。然而，近几十年来的基础和临床研究证据皆表明，AD也好，PD也好，可能发病的起始不是源于这些毒性蛋白。

   20年了，自从家族性AD中发现存在APP基因和PS1/2基因的突变以来，我们一直认为AD起源于淀粉样蛋白的毒性作用。关于PD，我们则认为是起源于α-突触核蛋白聚集导致的神经元毒性，而FTD也好，抑或是ALS，我们都认为是起源于TDP-43或者是C9orf毒性RNA的聚集导致的细胞变性。然而，在AD中，无论是在患者中清除淀粉样蛋白斑块，抑或是tau蛋白聚集物，均不能显著的改善疾病的进展，或者延缓认知功能的衰退。

   于是我们开始思考了，为何细胞和动物模型都证明了Aβ也好，tau也好都可以引起神经变性，而且清楚Aβ和tau之后，这些变性病理异常都可以得到改善，但在人的临床试验中却统统失败？可以说几乎所有的国际大型制药公司都在AD上栽了跟头。

最早的病理改变可能起源于脑干的核团

   近些年来，在变性病领域最大的进展是病理学对疾病进展的精确解析上。尤其是Braak病理分级的出现彻底的更新了我们对神经变性病发病过程的理解。

   可以确信的是，无论在AD中也好，PD中也好，我们都发现了疾病最早期的神经元死亡区域可能在脑干的核团，如蓝斑核或者中缝核，这些核团的纤维广泛的投射到丘脑、基底节、海马和皮层。于是我们开始思考了，到底AD和PD起源于哪里？尽管我们都知道，在AD中，神经变性最显著的区域是海马、内侧颞叶，之后才是其他皮层的受累，而在PD中是中脑的黑质。但是在AD和PD中都出现了脑桥神经核团的变性，而且这些核团的损害显著的早于其他区域的病理损害，因此，一部分的科学家怀疑AD和PD都起源于脑干核团的变性。

外周输入途径

   在一种被称为CJD的疾病之中，罹患该病的人会出现痴呆、帕金森病、肌张力障碍、肌肉萎缩、精神萎靡等表现，它是朊蛋白病的一种。朊蛋白（Prion）是一种可以传染的毒性蛋白，Prushiner因为发现了这种蛋白而获得了诺贝尔奖。Prion这种蛋白在生理条件下为α螺旋，但是在发生基因突变或者异常构象改变之后，其可以变为β折叠的结构，而这种β折叠结构的prion可以把其他α螺旋的结构全部转变为β折叠。无论是CJD抑或是基因突变导致的prion病，他们都源自于感染了prion蛋白，而这种蛋白大多数是通过食物摄入的，如食用了患疯牛病的牛肉等食物，当然也可能是医源性感染。

   prion蛋白和Aβ、tau、α-synuclein都是非常类似的，他们都可以自发的在脑组织中聚集，形成蛋白纤维的异常聚集。这说明了，神经变性病和prion蛋白之间可能具有十分相似的发病过程。

   prion病起源于外周，那么我们也可以猜测是否AD和PD也起源于外周呢？在prion病上，目前最新的假说认为起起源于外周的的神经免疫系统，然后播散到中枢神经系统。在PD中，也早有研究发现，α-synuclein可能来源于肠道，因为在PD肠道组织中可以发现α-synuclein的沉积。而在AD中，相关研究较少。

 PD难道是起源于肠道？

   最新的一项发表于Cell杂志的研究认为帕金森症的病发并不是起始于大脑，而是与肠道微生物有关。这一观点能够解释为什么帕金森症患者会首先出现便秘的症状，十几年之后才会进而产生其它并发症。

   十年之前，曾有人报道称帕金森症患者的大脑与肠道中同时存在该类有毒性的蛋白质。而在最近的这项研究中，来自加州理工学院的研究者们利用过表达alpha-synuclein蛋白，构建了小鼠帕金森症模型。

   结果显示，无菌环境中成长起来的小鼠其症状相比正常环境中的小鼠要明显轻一些，而且体内的alpha-synuclein毒性蛋白的含量也有明显下降。另外，通过给正常小鼠饲喂抗生素水，也能够达到减轻症状的效果，这说明肠道内生存的微生物也许参与了alpha-synuclein的产生以及帕金森症的发病。

   最终，作者通过向小鼠的肠道内注射帕金森症患者的微生物菌群，发现这一处理能够使得小鼠快速产生帕金森症。而来自正常人群的粪便则没有该效果。

  因此，科学家们认为肠道微生物或许能够通过释放一些化学信号，从而导致大脑的损伤。因此，我们对于神经变性病的认识可能还非常肤浅，我们或许只是看到了数木，而未见森林。但是无论如何，我相信，将来的神经变性病会迎来新的变革。

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