中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南

简介

   成人急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的成人急性白血病之一，约占成人急性白血病的 20%~30%，目前国际上有比较统一的诊断标准和不同研究组报道的系统治疗方案，完全缓解（CR）率可达70%~90%， 3~5年无病生存（DFS）率达 30%~60%；美国癌症综合网（NCCN）于 2012 年首次公布了ALL的诊断治疗指南，我国于 2012年发表我国第 1版成人 ALL诊断与治疗的专家共识，得到了国内同行的认可。最近 2016版 WHO造血与淋巴组织肿瘤分类发表，对于ALL的分类有一些更新，提出了一些新概念。我们今天在此进行一下介绍。

ALL免疫学分型

   欧洲 白 血 病 免 疫 学 分 型 协 作 组（EGIL）标 准，见表1。

WHO2008造血及淋巴组织肿瘤分类标准

   混合表型急性白血病的系列确定建议参照 WHO2008造血及淋巴组织肿瘤分类的标准，见表2。

1998 EGIL标准

   1998 EGIL标准，见表3。

ALL危险度分组标准

   预后分组参考 Gökbuget等发表的危险度分组标准，见表4。

原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤

   原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤，见表5。

几种特殊类型ALL的特点

1. BCR-ABL1样 ALL （BCR-ABL1-like ALL）：
（1） 和BCR-ABL1阳性ALL患者具有相似的基因表达谱。
（2）共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2 易位。还包括 EPO 受体（EPOR）截短重排、激活等少见情况。CRLF2 易位患者常与 JAK 基因突变有关。
（3）涉及酪氨酸激酶突变的易位可以累及ABL1（伙 伴 基 因 并 非 BCR）、ABL2、PDGFRB、NTRK3、 TYK2、 CSF1R、 JAK2 等， 形成 30 余种伴侣基因。

（4） IKZF1和CDKN2A/B缺失发生率较高。

2. 伴 21 号染色体内部扩增的 B- ALL（with intrachromosomal amplification of chromosome 21,iAMP21）：

（1）第 21 号染色体部分扩增（采用 RUNX1 探针， FISH方法可发现5个或5个以上的基因拷贝， 或中期分裂细胞的一条染色体上有≥3拷贝）。
（2） 占儿童ALL的2%， 成人少见。
（3） 低白细胞计数。
（4） 预后差， 建议强化疗。

3. ETP-ALL：
（1）CD7 阳性， CD1a 和 CD8 阴性。CD2、 胞质CD3阳性， CD4可以阳性。
（2） CD5一般阴性， 或阳性率 <75%。
（3）髓系/干细胞抗原 CD34、 CD117、 HLA-DR、CD13、CD33、 CD11b或CD65一个或多个阳性。
（4）常伴有髓系相关基因突变： FLT3、 NRAS/KRAS、DNMT3A、 IDH1和IDH2等。
（5） T-ALL常见的突变， 如NOTCH1、 CDKN1/2不常见。

治疗

   患者一经确诊后应尽快开始治疗， 治疗应根据疾病分型采用合适的治疗方案、 策略。

   以下患者予以预治疗， 以防止肿瘤溶解综合征的发生： 确诊 BL 的患者； ALL（Ph 阴性或 Ph 阳性）患者， 若WBC≥50×109/L， 或者肝、 脾、 淋巴结肿大明显， 或有发生肿瘤溶解特征。预治疗方案： 糖皮质激素（如泼尼松、 地塞米松等）口服或静脉给药， 连续 3~5 d。可以和环磷酰胺（CTX）联合应用（200mg·m-2·d-1， 静脉滴注， 连续3~5 d）。

（一） BL的治疗
1. 由于该类型患者肿瘤细胞增殖速度快， 治疗方案建议优先采用短疗程、 短间隔的治疗。治疗疗程一般不少于 6 个， 如 MDACC 的 Hyper-CVAD、 大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）+大剂量阿糖胞苷（HDAra-C）方案； GMALL 方案（A、 B 方案）。鉴于抗CD20的单克隆抗体（利妥昔单抗）可以明显改善此类患者的预后， 有条件的患者可联合抗 CD20 的单克隆抗体治疗 。
2. 治疗中应注意早期开始、 充分的中枢神经系统白血病（CNSL）预防和治疗， 包括鞘内注射化疗药物和头颅放疗的进行。
3. 考虑预后不良的患者推荐进行造血干细胞移植： 有合适供者的患者可以行异基因造血干细胞移植 （allo-HSCT）， 无供者的患者可以考虑自体造血干细胞移植 （AHSCT）。

（二）Ph--ALL的治疗
1. 诱导治疗:
（1） 治疗原则：年龄＜40岁的患者： 临床试验或多药联合化疗（优先选择儿童特点方案）。年龄≥40 岁的患者： ①＜60 岁者， 可以入组临床试验， 或采用多药联合化疗； ②≥60岁者， 可以入组临床试验， 或采用多药化疗（不强调门冬酰胺酶的应用）， 或糖皮质激素诱导治疗。
临床试验： 如常规的、 前瞻性系统治疗方案；CD20 阳性的 ALL 患者可以采用化疗联合抗 CD20的单克隆抗体治疗方案； 其他有科学依据的探索性研究方案等。

（2） 具体治疗方案组合：一般以 4 周方案为基础。至少应予长春新碱
（VCR）或长春地辛、 蒽环/蒽醌类药物［如柔红霉素（DNR）、 去甲氧柔红霉素（IDA）、 阿霉素、 米托蒽醌等］、 糖皮质激素（如泼尼松、 地塞米松等）为基础的方案（VDP）诱导治疗。推荐采用 VDP 方案联合
CTX和左旋门冬酰胺酶 （L-Asp） 或培门冬酶组成的VDCLP方案， 鼓励开展临床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案。

（3） 诱导治疗中注意事项：
①蒽环/蒽醌类药物： 可以连续应用（连续 2~3d， 第 1、 3 周， 或仅第 1 周用药）； 也可以每周用药 1次。用药参考剂量： DNR 30~45 mg·m-2·d-1×2~3 d，IDA 6~10 mg · m- 2 · d- 1 × 2~3 d，米 托 蒽 醌 6~10mg·m-2·d-1×2~3 d（如果为 2 mg/支， 剂量调整为 6~8
mg·m-2·d-1）。
②单次应用 CTX剂量较大时（超过 1 g）可予以美司钠解救。
③诱导治疗第 14天复查骨髓， 根据骨髓情况调整第 3周的治疗。诱导治疗第 28（±7）天判断疗效，未能达CR的患者进入挽救治疗。④尽早开始腰椎穿刺、 鞘内注射， 预防 CNSL（可选择在血细胞计数达安全水平时进行）。

2. CR 后的治疗： 为减少复发、 提高生存率， 诱导治疗结束后应尽快开始缓解后的巩固强化治疗（诱导缓解治疗和缓解后治疗不要有过长的间歇期）。应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行allo-HSCT， 需行allo-HSCT者积极寻找供者。

（1） 治疗原则：年龄＜40 岁的患者： ①继续多药联合化疗（尤其是 MRD 阴性者）； ②allo-HSCT（尤其是 MRD 阳性、 高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异常的B-ALL， T-ALL患者）。年龄≥40 岁的患者： ①＜60 岁者， 继续多药联合化疗（尤其是 MRD 阴性者）； 或考虑 allo-HSCT（尤其是 MRD阳性、 高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异常的 B-ALL， T-ALL患者）。②≥60岁或不适合强烈治疗者（高龄、 体能状态较差、 严重脏器并发症等） 可考虑继续化疗。

（三）Ph+-ALL 的治疗
1. 非老年 （<60岁） Ph+-ALL的治疗：（1）诱导缓解治疗： ①临床试验； ②多药化疗+酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 治疗。诱导治疗和一般 Ph--ALL一样， 建议给予 VCR或长春地辛、 蒽环/蒽醌类药物、 糖皮质激素为基础的方案 （VDP） 诱导治疗； 鼓励进行临床研究。一旦融合基因（PCR方法）或染色体核型/FISH证实为 Ph/BCR-ABL 阳性 ALL 则进入 Ph＋-ALL 治疗序列， 可以不再应用 L-Asp。自确诊之日起即可以加用（或酌情于第 8或 15天开始）TKI， 推荐用药剂量： 伊马替尼 400~600 mg/d、 达沙替尼 100~140mg/d； 优先推荐 TKI 持续应用。若粒细胞缺乏［尤其是中性粒细胞绝对计数（ANC） <0.2×109/L］持续时间较长 （超过 1周）、 出现感染发热等并发症时， 可以临时停用TKI， 以减少患者的风险 。诱导治疗第 14天复查骨髓， 根据骨髓情况调整第 3周的治疗。诱导治疗第 28（±7）天判断疗效， 同时复查骨髓和细胞遗传学 （诊断时有异常者）、 BCRABL融合基因， 判断疗效。有 allo-HSCT条件者， 行HLA配型， 寻找供者。尽早开始腰椎穿刺、 鞘内注射， 预防 CNSL（可选择在血细胞计数达安全水平时进行）。
（2） CR后的治疗：Ph +-ALL 的缓解后治疗原则上参考 Ph--ALL，但可以不再使用 L-Asp。TKI 优先推荐持续应用，至维持治疗结束（无条件应用 TKI 的患者按一般ALL的治疗方案进行）。
①有合适供者的患者可以选择 allo-HSCT， 移植后可以用TKI维持。
②无合适供者的患者， 按计划继续多药化疗联合TKI。
③无合适供者、 BCR-ABL 融合基因转阴性者（尤其是 3~6 个月内转阴性者）， 可以考虑 AHSCT，移植后予TKI维持。
④应定期监测 BCR-ABL融合基因水平， CNSL的预防治疗参考一般ALL患者。
（3） 维持治疗：
①可以应用 TKI治疗者， 用 TKI为基础的维持治疗 （可以联合 VCR、 糖皮质激素或 6-MP、 MTX； 或联合干扰素）， 至CR后至少2年。
②不能坚持 TKI治疗者， 采用干扰素维持治疗，300万 U/次， 隔日 1次［可以联合 VCR、 糖皮质激素，和 （或） 6-MP、 MTX］， 缓解后至少治疗 2年。或参考Ph--ALL进行维持治疗。维持治疗期间应尽量保证每 3~6个月复查 1次骨髓象、 融合基因 （BCR-ABL） 定量和 （或） 流式细胞术MRD。
2.老年 Ph+-ALL（≥60岁）的治疗： 老年 Ph+-ALL的治疗原则上参考老年 Ph--ALL， 同时联合 TKI。TKI优先推荐持续应用， 至维持治疗结束。
（1） 诱导缓解治疗： ①临床试验； ②TKI+糖皮质激素； ③TKI+多药化疗。

（2） CR 后的治疗： 继续 TKI+糖皮质激素， 或TKI+化疗巩固。之后参考非老年患者的维持治疗方案进行维持治疗。

参考文献：中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2016年版）

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