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博文

一场学术朝圣-我与吴瑞奖学金 | 谭加兴

已有 3184 次阅读 2023-1-11 15:35 |系统分类:人文社科

吴瑞奖学金是华人生命科学博士的最高荣誉,其背后是一个闪光的名字,和一群精进的生命科学研究者奋勇接力,精神传承的故事。

我的学术经历

我本科(2013-2017)就读于天津医科大学药学院,主要课程是药物化学、药物制剂和药理学。本科期间在张毅老师(长余辉纳米荧光探针检测)的科研启蒙下,先后跟随王银松教授(肿瘤靶向的智能药物递送)和段宏泉教授(天然药物衍生合成及药理学)进行科研学习。其中让我印象最深的是毕业设计中我们利用一种细菌脂肪酶的酶促反应,在一个关键的天然药物衍生合成中实现了手性异构体的拆分(手性问题是影响化学药物药理毒理的关键因素,可以参考沙利度胺反应停事件)。在整个合成路线中,酶促手性拆分反倒是最简单且最高效的步骤。时蛋白质酶学功能开始让我产生了浓厚兴趣。

在我大三的时候,中国药学科学家屠呦呦先生获颁2015年诺贝尔生理学或医学奖,屠呦呦是首位华人诺贝尔生理学或医学奖获奖者,她的获奖工作是天然抗疟药物青蒿素的发现。一时间,举国沸腾,医药学界关于药学、中药学,特别是有关“中西医谁的贡献大?”的讨论不绝于耳。大学课堂上老师甚至以此为话题让我们展开了激烈的讨论:“低温乙醚萃取青蒿素”算不算科技创新?中国古代医籍《肘后备急方》中的“青蒿一握,以水一升渍,绞取汁,尽服之”是否真的是灵感来源?青蒿素到底是不是“中医药献给世界的礼物”?

于我而言,我当时并不关注青蒿素的提取技术,反对青蒿素为什么具有抗疟疾的作用及其作用靶点更感兴趣,也正是那时我发现自己更喜欢底层细胞的分子互作以及蛋白质的结构与功能。屠呦呦先生(1930年生)和吴瑞先生(1928年生)都是同一个时代在不同领域颇有建树的科学家,两位对我们后辈而言,也都是高山仰止般的存在。2016年前后,一方面对药物靶点和生命科学基础问题比较感兴趣,另一方面也受到国内生命科学研究卓越的科学家如施一公教授(结构生物学家)、邵峰教授(生物化学家)和饶毅教授(神经生物学家)等在媒体上发布的成果学术思想的鼓舞(彼时中国生命科学一片繁荣),最终我决定从事生命科学基础研究,学习蛋白质(药物靶点)生化、功能和结构研究体系。

2017年我进入浙江大学生命科学研究院直接攻读博士学位,跟随导师朱永群教授从事病原菌-人体互作的分子机制和结构基础研究。博士期间主要以病原细菌-人体的相互作用为研究体系,一方面发现新型病原菌效应蛋白(毒素),揭示其独特的作用机制和结构基础;另一方面解析病原菌-宿主互作过程中重要生物大分子复合物三维结构,揭示这些功能纳米机器的机理,阐述细菌致病机制。对于病原菌效应蛋白的功能研究来讲,我们会针对重要的人类致病菌,建立筛选体系以发现重要的效应蛋白,进一步利用多学科手段鉴定其酶活,宿主底物、通路及详细的分子致病机制;在效应蛋白的结构研究方面,由于其分子量小(20-100KDa)且性质稳定,因此我们主要利用蛋白质晶体学以解析其与底物结合状态的复合物结构,进一步揭示这些新型效应蛋白的化学催化机制。该研究过程需要尝试大量的蛋白质截短,结晶条件的筛选和优化,硒代蛋白的衍生和晶体培养,因此蛋白晶体学也被调侃为“体力活”;另一方面,致病菌会利用毒素分泌系统、抗生素外排泵和鞭毛系统等生物大分子复合物纳米机器,实现感染过程的黏附、入侵、毒素分泌和抗生素抵抗等功能,解析这些大分子机器的精细三维结构对于研究病原菌致病机制来说至关重要。由于其成分复杂,分子量巨大(甚至超过10MDa),不易结晶,冷冻电镜(Cryo-EM)便成为体系主要研究手段:通过收集电子与样品互作信号,重构其空间电子密度以搭建三维模型,从而阐明大分子复合物的分子机理。因此,获得性质均一且结构稳定的蛋白质颗粒也成为了冷冻电镜的研究门槛。以其中一项关于细菌鞭毛马达的结构研究工作为例,我们利用冷冻电镜技术与浙大医学院张兴教授课题组合作解析了致病菌重要纳米机器—鞭毛马达的结构组装与扭矩传输机制。而在该课题的研究中,如何内源性获取天然的鞭毛马达复合物颗粒(超过20种不同蛋白),同时保证其完整性和颗粒质量就是该研究的主要门槛。博士期间我还针对多个新型效应蛋白的生化和结构机制展开了研究,无一例外,及时实施想法,及时获取反馈,及时调整方向均是保证各个课题进展的必要条件。

同时,我的博士生涯也见证了蛋白质科学的颠覆性革命,整个生物学界,特别是蛋白质科学正在接受AI的洗礼。AlphaFold的横空出世彻底改写了所谓科研圈的生存法则,在实际课题研究中我真切地感受到了这些AI工具为蛋白质课题研究带来的便利。例如冷冻电镜相关课题研究中的颗粒自动挑选、分类、电子密度优化、初始模型搭建等各个环节都开始有AI工具的加入。AlphaFold预测的蛋白质结构可以为晶体结构生物学提供重要的初始相位信息,大多已经不需要进行硒代或者重金属衍生。AlphaFold提供的初始复合物结构也可以为大分子复合物结构模型搭建提供丰富的参考坐标信息,例如近期吴皓教授团队利用Cryo-EM + AlphaFold 揭示了结构生物学所谓圣杯的NPC核孔复合物的结构机制(Fontana, Pietro, et al.Science.2022)。又如Sjors Scheres课题组最近开发的基于深度学习的搭模软件Model-Angelo已经可以在数小时内针对3埃电子密度,自动搭建近乎完整的蛋白质初始模型。长期以来科学家们对蛋白质精确结构进行实验测定所积累的大量坐标信息以及计算生物学算法的加持,科学家们已经可以实现从头设计自然界不存在的单一蛋白质、功能复合物以及智能大分子、小分子药物等等。生命科学的研究必将以人类生命健康为导向,而这些工具的进步为生命科学研究注入了新鲜血液的同时,也不得不让我们思考,生命科学、蛋白质科学的下一个“大问题”在哪里?

  

  我与吴瑞奖学金

我对吴瑞的理解是碎片化的,但是当我一次次了解到的吴瑞先生的学术贡献和建立中美生物化学联合招生项目(CUSBEA)的故事信息拼接在一起的时候,由衷感慨于前辈一生的奉献。在了解吴瑞先生的过程中,有几篇文章对我影响颇大,在这里与各位分享:

最初接触到吴瑞这个名字,是在一篇2016年BioArt推送的关于第十一届华人生物学家协会(CBIS)的活动预告(原文链接:【重磅】顶级华人生物会议来袭,BioArt陪您一起看“星星”https://mp.weixin.qq.com/s/v-wsWrysa67Oi9Oz2iH1sQ)。时我正读大三,这篇推文中的名字可谓如雷贯耳,毫无疑问均是当今华人乃至全球生命科学研究的中流砥柱。而这些名字背后,都一个闪光的名字—吴瑞,都与一个项目—CUSBEA有着千丝万缕的联系。我惊叹于康奈尔大学教授吴瑞先生一生致力于促进中、美、台学术交流的贡献,提出并创建了著名的CUSBEA项目更是为推动新时代中国生命科学人才培养方面作出了杰出的历史性贡献。

在科学方面,吴瑞先生也是先于Sanger,最早建立DNA引物延伸测序的诺奖级科学家,同时也为水稻转基因研究做出了引领式的重要贡献。第二篇文章对我影响颇深的是知识分子于2020年刊发的“吴瑞太太:你见过我的瑞?—吴瑞老师逝世十二周年纪念”—这篇博文,让我铭记了这个传奇科学家的一生及其家学渊源:吴瑞先生的父亲是中国第一代生物化学家、协和生化系首任系主任吴宪先生,具有麻省理工学士、哈佛大学医学院生物化学博士学位。吴瑞先生的母亲严彩韵女士具有美国哥伦亚大学化学硕士学位,也是在北京协和医学院工作的,从事现代生物化学研究最早的中国女性。吴瑞先生更是被描述为“东西方文化的完美融合,集科学家、哲学家和绅士于一身”。

第三篇文章是我在撰写博文时查阅到的也是在2020年,中国水稻研究所研究员孙宗修老师在BioArt刊发的“纪念吴瑞先生逝世12周年”的推文。当我看见孙宗修老师与吴瑞先生交流邮件来信内容,一时间仿佛吴瑞先生的音容笑貌映入眼帘,仿若与先贤对话2021年12月左右,我的导师朱永群教授将吴瑞奖学金公众号的申请通知转发给我,并鼓励我申请吴瑞奖学金。

事实上,在我跨入生命科学基础科研的研究生早期阶段便定下了这个目标:获得吴瑞奖学金-华人生命科学博士生的最高荣誉(以鼓励亚洲最有希望的青年博士生努力成为生命科学的未来学术带头人)。获得吴瑞奖学金,必须要成为生命科学博士生里面的佼佼者。即便很早(约在研二)我就在电脑里建立了一个“吴瑞申请”的文件夹,但是直到临近申请日期申请文件夹一直空着,因为彼时对于获得吴瑞奖学金仍是不敢想象的事情,申请吴瑞奖学金也成为我博士期间分量最重的一个待办申请文件夹。即使经过几年博士学习和积淀,自己心里也特别没底,加上我又是研究生才转向生命科学基础研究,觉得没有“胜算”,临近截止日期,在导师的一再鼓励下,我才开始切实准备申请材料。

就在我查阅前辈的申请经验博文时,偶然阅读到了岳锐老师(吴瑞奖得主,现同济大学生命科学与技术学院副院长)于2012年写在获得吴瑞奖学金的后记(我与吴瑞奖学金的故事https://blog.sciencenet.cn/blog-655618-592905.html)。阅读完岳锐老师的博文,一方面由衷地佩服前辈在科研上的虔诚和热爱,同时博文里面提及的履历和见解也真的让当时还在准备申请材料的我“压力山大”,只能小心翼翼地将博文存进了“吴瑞申请”文件夹,岳锐老师的博文是一份非常精致且让申请人倍感压力的PDF文件(一个小彩蛋是岳锐老师是我在终审面试的评委,并且入选后我第一时间与岳锐老师进行了简单交流)。

生研院是浙大的学术特区,提倡行政服务于科研,倡导一个自由的科研学术氛围。在我研二开学初(2018年8月26日),我和同院同学一创立了一个自发的、以生命科学研究生为主体,实现学术自由讨论的浙大生命科学学术俱乐部BioJC。俱乐部以分享生命科学前沿进展和实验交流为目的,每周举办相对free的线下学术讨论会,后来我们陆续发展了生科院和医学院等相关院系同学,运营了3年,筹办了近 90 期线下的学术交流活动,参与人次达数百人。期间我还承担了如speaker邀请,预告撰写,一些学术规则的准备和阶段性总结撰写等工作,俱乐部在促进了浙大生物医学相关学生的交流方面起到了积极作用,也获得了大家的认可。俱乐部同学得知我有意申请吴瑞奖学金,也积极鼓励我提交材料。于是我决定将我的学术履历、研究课题进展、研究成果和学术交流经历等一同写成申请材料,并附上了较全的包括文章全文,获奖证书和学术报告截图等辅证材料,正式申请吴瑞奖学金(特此感谢为俱乐部创建、运营和参与做出贡献的各位同学)。

除了导师朱永群教授的推荐,朱老师还帮助我联系了我们生研院院长冯新华教授和浙大生科院前院长彭金荣教授进行申请推荐。冯新华教授是细胞信号转导特别是TGF-β通路的资深科学家,冯老师也与吴瑞基金会渊源颇深,并且曾任大会主席主持了在浙大举办的2012年第三届吴瑞纪念学术研讨会。冯老师在我申请之时直言嘱咐我“吴瑞是一种文化,里面的人都是非常优秀的学者,大家互相帮助,友谊颇深”,并且对我的申请材料提出了部分修改意见。彭金荣老师更是在收到我的邮件后第一时间通过我的导师转达了面试的需要,足以可见前辈们对于吴瑞奖学金申请的重视,时长20分钟左右的面试,彭老师对我的研究课题和综合情况作了细致了解并表示十分愿意推荐我申请吴瑞奖学金(特此感谢我的导师朱永群老师、冯新华老师和彭金荣老师在整个申请过程中的鼎力相助)。院系行政老师周雯晶老师在申请前便鼓励我积极申请吴瑞奖学金,并将我引荐给了吴老师,我们进行了提前的简单沟通和交流(特此感谢周雯晶老师和吴老师的帮助)。

触及吴瑞奖学金的过程是充满未知却又十分期待的。2022年2月17日,提交材料一个多月后,我收到了来自吴瑞纪念基金会主席孙晓红老师的终审入选邮件,内心十分激动!邮件内容附下,随之而来的是漫长(2个月)的终审等待。

2022年4月17日是终审环节,候选人依次单独进入线上会议室,与近10位评委进行“1 vs 10”的面试环节,12分钟左右的问答基本没有思考的空间,而我正好享受这种自由的状态,跟各位前辈交流,有啥说啥,所以终审环节我反倒没有太大的压力。评委老师中也有一些熟悉的面孔,包括西湖大学郭天南老师,同济大学岳锐老师,还有其他评委大多来自国外的单位,面试过程也是中英文,特别是很多学术名词穿插其中,问题大多也都集中在课题和研究方向规划方面,其实这种模式也很像我们在俱乐部上的讨论环节。

2022年5月27日,经过一个多月的漫长等待,当收到吴老师的电话通知正式入选的那一刻,内心激动,难以言喻。和吴老师接近20分钟的通话里,吴老师亲切地畅谈吴瑞文化,我能感受到吴瑞家庭友谊之深厚,自己责任之重,并且吴老师也对我们入选提出了一些新的要求,更是对作为一名新任精神继承者的嘱托,吴老师还对我们发出了线下“家宴”的邀请,让人倍感温暖(特此感谢吴老师在申请各个环节中的付出)。随后便收到了基金会主席孙晓红老师的正式邮件通知。得知获奖后,我的导师朱永群教授,推荐人冯新华教授和彭金荣教授也第一时间发送邮件回复并祝贺入选。2022吴瑞奖的十名同学很快便组织了线上的聚会,来自北大的专注生信技术的狄琳、来自药研所Eric Xu课题组研究GPCR结构与功能的段佳、研究神经钙成像的浙大胡海岚课题组张超逸、来自北大高歌实验室,从事计算生物学的曹智杰、来自河北的北大专注剪接体抑制的申辉、来自军事医学科学院,从事淋巴细胞发育的刘晨、来自北大研究肿瘤T细胞功能机制的董丽辉、来自北大,专注RNAseq的熊海清、和来自古生物学家付巧妹课题组的王恬怡。两个小时的时间里,我们畅聊了学术、生活和未来的种种,一路走来,最后的相聚,更加让我感受到一股学术文化凝聚的力量。

  吴瑞奖学金的申请之路充满未知,却又充满温馨与力量,我愿意把吴瑞奖学金的申请看作是一场学术朝圣,一场仰望学术泰斗和前辈的旅程,整装待发,这条路的尽头是一览众山小,却没有高处不胜寒,反倒是充满了欢声笑语。希望在生命科学研究中埋头苦干或昂首阔步的你,志同道合的你,申请加入我们这个欢声笑语的大家庭!

如今生命科学研究日新月异,但是吴瑞精神永存,此篇博文与大家共勉,最后祝福大家“一举夺魁”!


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